一项针对克罗恩病 (Crohn’s Disease,或 CD) 患者和小鼠的新研究揭示了富含亮氨酸重复序列激酶 2 (LRRK2) 基因突变与潘氏细胞(Paneth cells,这是一种调节肠道免疫的特化肠道细胞)缺陷之间的联系。该研究发现,肠道免疫细胞中 LRRK2 的过度激活会导致促炎细胞因子释放,从而损害潘氏细胞功能。此外,香烟的烟雾可在具有其他 CD 易感基因的小鼠体内导致未突变 LRRK2 的过度激活,从而凸显了基因-环境的相互作用会如何促成 CD。这些发现或能为将来的治疗策略提供参考。潘氏细胞异常和 LRRK2 的过度活跃都与 CD 罹患风险增加有关,但目前尚不清楚这些缺陷之间是否相互关联。为填补这一知识空白,Shengxiang Sun 和同事对 CD 患者和携带诱导过度活跃 LRRK2 突变基因的小鼠小肠组织进行了检查;他们在这两种样本中均检测到了异常的潘氏细胞。研究人员还观察到,LRRK2 的表达主要位于肠道结缔组织的免疫细胞中,而不是像先前研究所提示的那样在肠上皮细胞中表达。此外,Sun 等人证明,携带 CD 风险基因 Atg16l1 T300A 的小鼠在接触香烟烟雾(它会阻碍细胞自噬,或细胞成分的分解)时会导致 LRRK2 的过度活跃和潘氏细胞异常。具体而言,具 Atg16l1缺陷的免疫细胞会上调促炎细胞因子 TNFα 和 PAI-1,从而损害潘氏细胞。作者指出,LRRK2 还可以通过与免疫细胞中的自噬调节蛋白相互作用来抑制细胞自噬。通过药物抑制 LRRK2 的功能亢进可增强 Lrrk2 突变小鼠和接触香烟烟雾的 Atg16l1 T300A 小鼠正常潘氏细胞的自噬功能。Sun 等人写道:“LRRK2 靶向疗法或能对治疗携带 LRRK2 风险等位基因和/或肠道中 LRRK2 激酶活性亢进的 CD 患者有益。”