Cómo los compuestos químicos refrigerantes activan la sensación de frío en mamíferos

Según un nuevo estudio, la criomicroscopía electrónica (crio-EM) revela cómo los canales iónicos de detección de frío en ratones se activan para inducir la sensación de frío causada por compuestos químicos refrigerantes como el mentol que se encuentra habitualmente en las plantas de menta. Los mamíferos perciben el frío a través de las caídas de temperatura o por exposición a determinados compuestos químicos. La base de esta sensación de frío inducida por productos químicos está mediada por los canales iónicos de melastatina 8 (TRPM8) de potencial receptor transitorio. Estos canales se expresan en neuronas sensoriales y actúan como el mecanismo principal para la sensación de frío en humanos. Sin embargo, la base molecular para la activación del canal por agonistas de enfriamiento no ha resultado clara. La mayoría de los estudios estructurales anteriores se han limitado a TRPM8 aviares, que, pese a su similitud de secuencia, presentan sensibilidades térmicas y químicas diferentes en comparación con TRPM8 de mamíferos y no pueden abrirse completamente durante los experimentos estructurales. Sin embargo, estos estudios han sugerido que el fosfatidilinositol-4,5-bifosfato lipídico de señalización de membrana (PIP2) desempeña un importante papel en la apertura del canal TRPM8. Comprender la base estructural de la activación de TRPM8 en humanos podría mejorar el potencial terapéutico de este canal de detección de frío para las enfermedades neuroinflamatorias y el tratamiento del dolor. Mediante una combinación de agentes refrigerantes que no inducen la desensibilización, Ying Yin y sus colegas capturaron instantáneas crio-EM de estructuras de TRPM8 de ratón en estados cerrados, intermedios y abiertos a lo largo de la vía de activación dependiente de ligandos y lípidos. Al visualizar la estructura de la compuerta del canal de TRPM8 a medida que se abre, Yin et al. revelaron el mecanismo molecular para la activación de TRPM8 mediada por agonistas de enfriamiento y PIP2. Según los autores, las moléculas que generan una sensación de frío lo hacen secuestrando este receptor y los cambios en el poro y la compuerta del canal son coherentes con la conducción de iones y están respaldados por experimentos de electrofisiología y dinámica molecular.