有凉爽感的化合物如何触发哺乳动物的冷感

新的研究证明，低温电子显微镜检查（cryo-EM）揭示了小鼠体内感受寒冷的离子通道如何通过激活凉爽感化合物（如薄荷类植物中常见的薄荷醇）而诱导霜冻样感觉。哺乳动物可通过温度下降或通过接触特定化合物而产生寒冷的感觉。这种化学物诱导的寒冷感的基础是由瞬态受体电位melastatin 8（TRPM8）离子通道介导的。感觉神经元可表达这些通道，后者是人体中感受寒冷的主要机制。然而，通过凉爽感兴奋剂激活这些通道的分子基础还不清楚。以往大多数的结构研究一直仅限于鸟类的TRPM8，尽管它们有着序列相似性，但与哺乳动物的TRPM8相比，鸟类的TRPM8则会有不同的热与化学敏感性，因此它们在结构研究实验中无法充分打开。然而，这些研究表明，膜信号传导性脂质磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)在TRPM8通道开启中起着重要作用。了解人体中TRPM8激活的结构基础或可增强这种冷感受通道对神经炎性疾病和疼痛管控的治疗潜力。Ying Yin和同事用不会诱导失敏的凉爽制剂组合在关闭态、中间态和开放态下拍摄到了小鼠TRPM8结构在配体和脂质依赖性门控通路中的cryo-EM快照。通过肉眼观察开启时TRPM8通道结构的门控动态，Yin等人揭示了PIP2和凉爽感激动剂介导的TRPM8激活的分子机制。据作者披露，产生寒冷感觉的分子是通过强行控制这种受体来感受寒冷的，而这种通道的孔隙和门控变化与离子的传导性是一致的，这些都得到了电生理学和分子动力学实验的支持。