A través de la secuenciación de más de 640 000 exomas humanos, los investigadores identifican variantes de codificación de genes raros fuertemente asociadas con el índice de masa corporal (IMC), incluida la variante GPR75, que proporcionó protección contra la obesidad en modelos de ratón. Los hallazgos no solo ofrecen potenciales objetivos terapéuticos para el tratamiento de la obesidad, sino que también demuestran el poder y la versatilidad de la secuenciación de exomas a gran escala para descubrir variantes de codificación raras, susceptibles de ofrecer funciones biológicas nuevas y potencialmente traducibles. La grasa corporal es un rasgo con un elevado valor de herederabilidad y la obesidad a la que contribuye está relacionada con una variedad de enfermedades humanas, como la diabetes, el cáncer y las enfermedades cardíacas. Si bien se sabe que los factores genéticos desempeñan un papel esencial en el equilibrio energético y la regulación de la grasa corporal, no se comprende completamente cómo los genes y las variantes de codificación raras pueden predisponer o proteger a las personas frente a la obesidad. Comprender este aspecto podría ofrecer una vía para desarrollar estrategias terapéuticas seguras y efectivas para tratar la obesidad. Akbari et al. secuenciaron los exomas de 645 626 individuos procedentes del Reino Unido, Estados Unidos y México y descubrieron un conjunto de 16 genes en los que variantes de codificación raras presentaban una asociación significativa con el IMC en todo el exoma. Uno de estos, GPR75 -un receptor acoplado a proteínas G expresado en el cerebro- se observó en aproximadamente 4 de cada 10 000 individuos secuenciados y se asoció con un IMC más bajo. La eliminación de este gen en ratones resultó en una resistencia al aumento de peso y un mejor control glucémico en una dieta rica en grasas. "Los principios del descubrimiento ejemplificados en el estudio de Akbari et al. van más allá del control del peso corporal y de la obesidad", escriben Giles Yeo y Stephan O'Rahilly en un artículo de Perspective relacionado. "Es probable que la secuenciación del exoma humano a escala se convierta en un punto de entrada cada vez más importante para el descubrimiento de conocimientos mecanicistas sobre la biología de los mamíferos".
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