image: This is the high-resolution structure of the toxin-antitoxin system. view more
Credit: EMBL Hamburg
Mycobacterium tuberculosis ist der Erreger von TB beim Menschen. Das Genom dieses Bakteriums enthält 80 so genannte Toxin-Antitoxin-Systeme (TA-Systeme): Paare von eng miteinander verknüpften Genen, die zum einen ein toxisches Protein und zum anderen ein Antitoxin, ein das Toxin blockierendes Protein, kodieren.
Bei normalem Wachstum der Bakterien wird die Aktivität des Toxins durch die Anwesenheit des Antitoxins gehemmt. Doch unter Stressbedingungen können spezielle Enzyme die Antitoxinmoleküle schnell abbauen und somit die jeweiligen Toxinproteine in der Zelle aktivieren. Für die meisten TA-Paare wird das Wachstum lediglich verlangsamt und die Bakterien können die Stresssituation überleben.
Das in der vorliegenden Arbeit untersuchte TA-System hat aber viel drastischere Auswirkungen: In Abwesenheit des Antitoxins tötet es die Tuberkulose-Zellen. Da sich hiermit neue Möglichkeiten für therapeutische Ansätze eröffnen, schlossen sich Forscher des EMBL Hamburg und des IPBS an der CNRS/Université de Toulouse und dem Crick Institut in London zusammen, um dieses TA-System näher zu untersuchen.
Unser Ziel war es, die Struktur des TA-Systems zu sehen, um sie verstehen und vielleicht sogar manipulieren zu können. Es war, als hätten wir vorher blind gearbeitet", sagt Annabel Parret, wissenschaftliche EMBL-Mitarbeiterin in der Wilmanns-Gruppe, die das Projekt leitete.
Die hochaufgelöste Struktur - die von Erstautorin Diana Freire innerhalb von acht Monaten aufgeklärt werden konnte - zeigte das TA-Paar in einem großen Komplex in Form eines Doppelrings. Dieser Komplex sieht sehr stabil aus und wird nicht leicht zu knacken sein", erklärt EMBL-Gruppenleiter Matthias Wilmanns. In seiner Struktur ähnelt das Toxinen den bereits bekannten Toxinen von Cholera und Diphtherie, Krankheiten, die noch in den letzten 100 Jahren Epidemien mit Hunderttausenden von Toten verursachten.
Aus der Kenntnis der Struktur ergaben sich wichtige Hinweise für die weitere Untersuchung der biochemischen Eigenschaften des Systems - eine anspruchsvolle Teilaufgabe des Projekts. Durch einen interdisziplinären Ansatz konnte das Team die Einzelheiten des Wirkungsmechanismus des TA-Systems enthüllen. Durch das Toxin wird ein wichtiges zelluläres Stoffwechselprodukt namens NAD+ abgebaut und somit dem Stoffwechsel entzogen. Warum die Bakterien über ein solches Selbstmordsystem verfügen, bleibt ein Rätsel; außer Zweifel steht jedoch, dass es sich als potenzieller Angriffspunkt für neue Medikamente anbietet.
Unsere Kooperationspartner in Toulouse konnten bereits die Lebensdauer von TB-infizierten Mäusen verlängern, indem sie das Toxin kontrolliert aktivierten", sagt Parret. Wenn es uns gelänge, bei Tuberkulosepatienten Moleküle zu finden, die imstande sind, das TA-System zu stören - und damit den Zelltod auszulösen -, könnte sich daraus ein vielversprechendes Medikament entwickeln."
Das Team will in Zusammenarbeit mit der Wirkstoffforschungsallianz mit einem führende Biotechunternehmen Tausende von kleinen Molekülen auf diese Fähigkeit hin untersuchen. Die Struktur des TA-Systems ist jedoch so stabil, dass es sehr schwer sein wird, einen Eintrittspunkt zu finden, über den sie sich aufbrechen lässt. Gemeinsam mit unseren Forschungspartnern wollen wir nun besser den natürlichen Mechanismus verstehen, der zur Befreiung des für das Tuberkulosebakteriums tödlichen Toxins von seinem Gegengift führt und es somit aktiviert. Sollte uns dies gelingen," so Wilmanns, könnte dies ein neuartiger und vielversprechender Ansatz zur Behandlung von TB und anderen Infektionskrankheiten sein."
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Dieses Projekt war eine Kooperation zwischen Forschern der Wilmanns-Gruppe am EMBL Hamburg und der Neyrolles-Gruppe am IPBS, CNRS/Université de Toulouse, an der auch die Carvalho-Gruppe am Francis Crick Institute in London beteiligt war. Das Forschungsteam hat über die Technologietransferstelle EMBLEM des EMBL eine Partnerschaft ins Leben gerufen, um an der Entwicklung eines potenziellen TB-Medikaments zu arbeiten.
Journal
Molecular Cell