image: This is the high-resolution structure of the toxin-antitoxin system. view more
Credit: EMBL Hamburg
Le terme Mycobacterium tuberculosis désigne la bactérie responsable de la tuberculose chez l'homme. Son génome compte 80 systèmes, dits systèmes toxine-antitoxine (TA) : des ensembles de gènes étroitement liés qui encodent une protéine cytotoxique et une antitoxine, c'est-à-dire un antidote qui neutralise la toxine.
Lorsque les bactéries se développent normalement, l'activité toxique de la toxine est bloquée par la présence de l'antitoxine. Toutefois, lorsque des facteurs de stress existent, des enzymes dédiées dégradent rapidement les molécules antitoxines ce qui active les protéines cytotoxiques dans la cellule, et ralentit la croissance, permettant aux bactéries de résister au stress. Un système TA en particulier a un effet bien plus spectaculaire : en l'absence de l'antitoxine, la toxine tue les cellules. Or, ce système présentant un intérêt pour les cibles thérapeutiques, les chercheurs de l'EMBL Hambourg et de l'IPBS de CNRS/Université de Toulouse ont uni leurs forces pour en approfondir l'étude.
« Nous avions comme objectif de découvrir la structure du système TA afin d'essayer de le comprendre, voire de le manipuler. Auparavant, c'était comme si nous travaillions en aveugle, explique Annabel Parret, scientifique au sein du groupe Wilmanns et qui dirige le projet chez EMBL. »
La structure à haute résolution, résolue en huit mois par l'auteur principal, Diana Freire, a mis en évidence un système étanche et de grande taille en forme de double anneau. « Il ressemble à un diamant très stable », ajoute le chef du groupe de l'EMBL, Matthias Wilmanns. La structure s'apparente aux toxines du choléra et de la diphtérie : deux maladies qui sont à l'origine d'épidémies ayant décimées des centaines de milliers de personnes au cours du dernier siècle.
La connaissance de la structure donne une orientation importante aux recherches futures sur la biochimie du système, une partie passionnante du projet. C'est grâce à une approche interdisciplinaire que l'équipe est parvenue à mettre en évidence les détails du mode d'action du système TA. La dissociation du système TA permet l'activation de la toxine qui sera alors libre de dégrader une molécule essentiale à la survie de la bactérie : NAD+. La consommation de molécules NAD+ induit un mécanisme de suicide qui a pour conséquence la mort des bactéries. Bien que l'origine d'un tel système suicide reste inexpliqué, il n' y aucun doute quant à son intérêt en tant que cible médicamenteuse.
« Nos collaborateurs basés à Toulouse étaient déjà capables d'allonger la durée de vie de souris ayant contracté la tuberculose en activant la toxine de façon contrôlée », explique Annabel Parret. « Si nous découvrons des molécules qui peuvent dissocier le système TA et, par conséquent, déclencher la mort des bactéries chez les patients atteints de tuberculose, nous aurons entre les mains le médicament parfait. »
L'équipe travailles pour déceler parmi des milliers de petites molécules la perle rare capable de provoquer la séparation des deux composants formant le système TA. Avec l'excellente stabilité du système, il semble difficile qu'une petite molécule puisse s'immiscer entre ceci. « Si nous y parvenons, nous aurons mis en évidence une nouvelle approche pour traiter la tuberculose ainsi que d'autres maladies infectueuses », ajoute Matthias Wilmanns.
###
Ce projet résulte d'une collaboration entre les chercheurs du groupe Wilmanns de l' EMBL à Hambourg et le groupe Neyrolles à l'IPBS, CNRS/Université de Toulouse et implique le groupe Carvalho du Francis Crick Institute à London. L'équipe de recherche a initié un partenariat pour travailler à la découverte d'un médicament contre la tuberculose basé sur ce travail par le biais de la filiale d'EMBL spécialisée dans le transfert de technologie, EMBLEM.
Journal
Molecular Cell