image: Inflammation and mitochondrial function as mechanisms in accelerated aging (AA) across substance use disorders (SUDs). This figure presents a proposed model linking genes associated with neuroinflammatory and oxidative stress-related pathways across three major SUDs when comparing accelerated aging positive (AA+) and accelerated aging negative (AA−). Genes that are shown in yellow were observed in aging-related pathways within AUD, while the ones in green were observed in aging-related pathways within StUD, and the ones in blue within OUD. The nuclear factor-kappa B (NF-κB) pathway is activated by genes such as NR4A3, TRIM21, IFITM2, IFITM3, and IL-32, which are involved in inflammatory signaling and immune regulation and might contribute to the production of proinflammatory cytokines (e.g., IFN-α, IFN-γ , TNF-α, IL-6) that may exacerbate neuronal damage. Furthermore, the TXNIP and HDAC1 contribute to inflammasome activation, leading to
increased Caspase-1 activity and the subsequent maturation of IL-1β and IL-18, promoting neuroinflammatory responses. Future studies might investigate the role of NLRP3 as a central component in stimulant-induced neuroinflammation in this mechanism. Finally, the upregulation of NOS3, TXNIP, CSF1, HTR2A, HDAC1, EDN1, THBS1, and RELN is linked to vascular dysfunction, cellular stress, and neurodegeneration, might contribute to mitochondrial dysfunction and oxidative
stress (ROS).
Credit: Consuelo Walss-Bass
HOUSTON, Texas, EE.UU., 29 de abril de 2025 – En una exhaustiva Entrevista de Prensa Genómica, investigadores de UTHealth Houston han descubierto evidencia crucial de que los trastornos por consumo de sustancias (TCS) aceleran el envejecimiento biológico del cerebro a través de mecanismos moleculares distintos. Este innovador estudio, publicado hoy en Genomic Psychiatry, examina cómo diferentes sustancias, como el alcohol, los opioides y los estimulantes, afectan al proceso de envejecimiento cerebral a nivel molecular, lo que potencialmente explica por qué las personas con TCS a menudo experimentan enfermedades relacionadas con la edad de inicio temprano. Acompañando al artículo de investigación se encuentra un editorial perspicaz titulado "La maquinaria olvidada del cerebro: Desentrañando el envejecimiento acelerado en los trastornos por consumo de sustancias", escrito por el Dr. Julio Licinio, Editor en Jefe de Genomic Psychiatry.
Diseño y Metodología Revolucionarios del Estudio
El equipo de investigación, liderado por los Dres. Bruno Kluwe-Schiavon, Gabriel Fries y Consuelo Walss-Bass, analizó tejido cerebral de 58 donantes con TCS para evaluar patrones diferenciales de envejecimiento utilizando relojes epigenéticos especializados diseñados específicamente para tejidos cerebrales. A diferencia de estudios previos que se basaban en marcadores de envejecimiento epigenético más generales, esta investigación empleó herramientas específicas para el cerebro (DNAmClockCortical, CerebralCortexClockcommon y PCBrainAge) para proporcionar una evaluación más precisa del envejecimiento neural.
"Nuestro estudio es el primero en investigar el envejecimiento cerebral acelerado en trastornos por consumo de sustancias utilizando relojes epigenéticos específicamente diseñados para tejidos cerebrales", explica el Dr. Kluwe-Schiavon. "Este enfoque nos permitió capturar aspectos únicos del proceso de envejecimiento en el cerebro que podrían haberse pasado por alto con métodos más generales".
Los investigadores se centraron en la corteza prefrontal dorsolateral, una región cerebral fundamental para la toma de decisiones y el control ejecutivo que es particularmente vulnerable a la adicción. ¿Podría esta vulnerabilidad específica explicar por qué las recaídas son tan comunes incluso después de largos períodos de abstinencia? Al examinar tejido cerebral post mortem y realizar sofisticados análisis de expresión génica, el equipo identificó firmas moleculares específicas asociadas con el envejecimiento acelerado en diferentes TCS.
Mecanismos de Envejecimiento Específicos de Sustancias Revelados
Uno de los hallazgos más significativos del estudio fue que diferentes sustancias parecen acelerar el envejecimiento cerebral a través de vías biológicas distintas. En el trastorno por consumo de alcohol, los investigadores encontraron expresión alterada de genes involucrados en la fosforilación de proteínas, transducción de señales y función sináptica glutamatérgica. Para el trastorno por consumo de opioides, la regulación transcripcional, el neurodesarrollo y los procesos inmuno-inflamatorios emergieron como impulsores clave del envejecimiento acelerado. El trastorno por consumo de estimulantes mostró patrones distintos relacionados con el estrés oxidativo, respuestas a la hipoxia y vías de adhesión celular.
La Dra. Walss-Bass enfatiza la importancia de estos hallazgos: "Hemos descubierto que el envejecimiento acelerado en los trastornos por consumo de sustancias no es un proceso uniforme. Cada sustancia parece secuestrar el ritmo natural de envejecimiento del cerebro a través de mecanismos moleculares únicos, aunque algunas vías son compartidas entre diferentes tipos de sustancias".
En México, donde los patrones de consumo de sustancias varían significativamente entre regiones, ¿podrían estos descubrimientos conducir a tratamientos personalizados que consideren no solo el tipo de sustancia consumida sino también factores genéticos y ambientales propios de nuestra población?
Disfunción Mitocondrial: Un Hilo Común
A pesar de las diferencias entre sustancias, la investigación identificó algunos mecanismos biológicos comunes en todos los TCS. La neuroinflamación, el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial parecían desempeñar roles cruciales en el envejecimiento acelerado independientemente de la sustancia específica utilizada.
"Nuestro análisis integrador sugiere que la función mitocondrial, la central energética de la célula, es fundamental para mantener la homeostasis energética celular y regular las respuestas al estrés oxidativo", señala el Dr. Gabriel Fries, coautor correspondiente del estudio. "Cuando el consumo de sustancias interrumpe estos procesos, puede acelerar el envejecimiento biológico del tejido neural".
Implicaciones para la Salud Pública y el Tratamiento
Los hallazgos tienen profundas implicaciones para la salud pública, la medicina de adicciones y los enfoques de tratamiento. Si el consumo de sustancias induce envejecimiento biológico prematuro, debería verse no meramente como una elección conductual sino como un acelerador de la neurodegeneración.
"Lo que llamamos recaída puede ser a veces el agotamiento cognitivo de una corteza prematuramente envejecida", sugiere el Dr. Kluwe-Schiavon. "Esta perspectiva cambia cómo pensamos sobre el tratamiento de la adicción y la recuperación".
La investigación abre la puerta a un nuevo campo que los autores describen como "la psiquiatría del envejecimiento en jóvenes". En un país como México, con una creciente población juvenil afectada por el consumo de sustancias, ¿estaremos enfrentando una epidemia silenciosa de deterioro cognitivo prematuro? El estudio reclama investigaciones longitudinales que sigan a los individuos a través de la abstinencia, recaída, remisión y deterioro, así como paneles integradores de biomarcadores que combinen metilación, expresión génica y neuroimagen.
Perspectiva Editorial
En su editorial acompañante, el Dr. Julio Licinio ofrece una perspectiva provocadora sobre las implicaciones del estudio. "Esto no es solo una cuestión de si las drogas matan. Ya sabemos que lo hacen. La pregunta más profunda, provocativa y nueva, gracias a este trabajo anatómicamente fundamentado, es si las drogas envejecen el cerebro", escribe el Dr. Licinio. Enfatiza que los efectos de envejecimiento observados en los trastornos por consumo de sustancias "no son ni cosméticos ni metafóricos. Es celular. Es molecular. Y está codificado en el terreno metilado del genoma".
El Dr. Licinio señala que los hallazgos tienen implicaciones mucho más allá del laboratorio, llegando a la salud pública, la medicina de adicciones, la justicia penal y la política educativa. "Si el consumo de sustancias induce envejecimiento biológico prematuro, entonces debemos tratarlo no meramente como un lapso moral o una elección conductual, sino como un acelerador de la neurodegeneración", argumenta.
Direcciones de Investigación Futura
Si bien el estudio proporciona valiosas perspectivas, los investigadores reconocen varias limitaciones, incluyendo el tamaño de muestra relativamente pequeño y el diseño transversal, que limita las interpretaciones causales. Hacen un llamado a investigaciones futuras con cohortes más grandes y diseños longitudinales para confirmar sus hallazgos y dilucidar más a fondo los mecanismos del envejecimiento acelerado en diferentes TCS.
Una pregunta intrigante que surge de esta investigación es por qué algunos cerebros se deterioran más rápido que otros bajo condiciones farmacológicas similares. ¿Podría haber firmas genómicas predisponentes, ya sean susceptibilidades genéticas o cicatrices epigenéticas dejadas por la adversidad temprana, que hagan a algunos individuos biológicamente más vulnerables al envejecimiento inducido por sustancias?
"Si uno debe ser optimista, y uno debe serlo, incluso frente a la entropía molecular, entonces quizás estos hallazgos marquen el comienzo de una redirección terapéutica", sugiere el Dr. Licinio en su editorial. "Las intervenciones anti-envejecimiento, durante mucho tiempo la obsesión de la medicina cosmética y los biohackers de Silicon Valley, podrían encontrar pronto su aplicación éticamente más urgente en la psiquiatría de adicciones".
El Artículo de Investigación de Genomic Psychiatry titulado "Descifrando la base molecular del envejecimiento biológico acelerado en el trastorno por consumo de sustancias: Análisis transcriptómico integrador", está disponible gratuitamente a través de Acceso Abierto a partir del 29 de abril de 2025 en Genomic Psychiatry en el siguiente hipervínculo: https://doi.org/10.61373/gp025a.0029.
El Artículo Editorial de Genomic Psychiatry titulado "La maquinaria olvidada del cerebro: Desentrañando el envejecimiento acelerado en los trastornos por consumo de sustancias", también está disponible gratuitamente a través de Acceso Abierto a partir del 29 de abril de 2025 en Genomic Psychiatry en el siguiente hipervínculo: https://doi.org/10.61373/gp025d.0035.
Acerca de Genomic Psychiatry
Genomic Psychiatry: Advancing Science from Genes to Society (ISSN: 2997-2388) representa un cambio de paradigma en las revistas de genética al entrelazar avances en genómica y genética con progresos en todas las demás áreas de la psiquiatría contemporánea. Genomic Psychiatry publica artículos de investigación médica de la más alta calidad de cualquier área dentro del continuo que va desde genes y moléculas hasta neurociencia, psiquiatría clínica y salud pública.
Journal
Genomic Psychiatry
Method of Research
Experimental study
Subject of Research
People
Article Title
Deciphering the molecular basis of accelerated biological aging in substance use disorder: Integrative transcriptomic analysis
Article Publication Date
29-Apr-2025
COI Statement
The corresponding author had full access to all the data in the study and had final responsibility for the decision to submit for publication. All authors have declared no conflict of interest.