image: Inflammation and mitochondrial function as mechanisms in accelerated aging (AA) across substance use disorders (SUDs). This figure presents a proposed model linking genes associated with neuroinflammatory and oxidative stress-related pathways across three major SUDs when comparing accelerated aging positive (AA+) and accelerated aging negative (AA−). Genes that are shown in yellow were observed in aging-related pathways within AUD, while the ones in green were observed in aging-related pathways within StUD, and the ones in blue within OUD. The nuclear factor-kappa B (NF-κB) pathway is activated by genes such as NR4A3, TRIM21, IFITM2, IFITM3, and IL-32, which are involved in inflammatory signaling and immune regulation and might contribute to the production of proinflammatory cytokines (e.g., IFN-α, IFN-γ , TNF-α, IL-6) that may exacerbate neuronal damage. Furthermore, the TXNIP and HDAC1 contribute to inflammasome activation, leading to
increased Caspase-1 activity and the subsequent maturation of IL-1β and IL-18, promoting neuroinflammatory responses. Future studies might investigate the role of NLRP3 as a central component in stimulant-induced neuroinflammation in this mechanism. Finally, the upregulation of NOS3, TXNIP, CSF1, HTR2A, HDAC1, EDN1, THBS1, and RELN is linked to vascular dysfunction, cellular stress, and neurodegeneration, might contribute to mitochondrial dysfunction and oxidative
stress (ROS).
Credit: Consuelo Walss-Bass
美国德克萨斯州休斯顿，2025年4月29日 – 在一次全面的基因组新闻采访中，休斯顿德克萨斯健康科学中心的研究人员发现了关键证据，证明物质使用障碍（SUDs）通过不同的分子机制加速大脑的生物学老化。这项今天发表在《基因组精神病学》上的开创性研究考察了不同物质，如酒精、阿片类药物和兴奋剂，如何在分子水平上影响大脑的老化过程，可能解释了为什么SUDs患者常常经历早发性年龄相关疾病。《基因组精神病学》主编Julio Licinio博士撰写了一篇富有洞察力的社论，题为"大脑被遗忘的时钟机制：揭开物质使用障碍中加速老化的谜团"，与研究文章一同发表。
革命性研究设计与方法
由Bruno Kluwe-Schiavon博士、Gabriel Fries博士和Consuelo Walss-Bass博士领导的研究团队分析了58名SUDs捐献者的脑组织，使用专为脑组织设计的特殊表观遗传时钟评估差异性老化模式。与之前依赖更一般的表观遗传老化标记物的研究不同，本次调查采用了特定于大脑的工具（DNAmClockCortical、CerebralCortexClockcommon和PCBrainAge），以提供对神经老化的更准确评估。
"我们的研究是首次使用专为脑组织设计的表观遗传时钟来研究物质使用障碍中的大脑加速老化现象，"Kluwe-Schiavon博士解释道。"这种方法使我们能够捕捉到大脑老化过程中的独特方面，这些方面可能在更一般的方法中被忽略。"
研究人员专注于背外侧前额叶皮质，这是一个对决策和执行控制至关重要的脑区，特别容易受到成瘾的影响。这种区域特异性的易感性是否能解释为何即使在长期戒断后，复发仍然如此普遍？通过检查死后脑组织并进行复杂的基因表达分析，研究团队确定了与不同SUDs中加速老化相关的特定分子特征。
揭示物质特异性老化机制
研究的最重要发现之一是，不同物质似乎通过不同的生物学通路加速大脑老化。在酒精使用障碍中，研究人员发现参与蛋白质磷酸化、信号转导和谷氨酸能突触功能的基因表达发生改变。对于阿片类药物使用障碍，转录调控、神经发育和免疫炎症过程成为加速老化的关键驱动因素。兴奋剂使用障碍则显示出与氧化应激、低氧反应和细胞粘附通路相关的独特模式。
Walss-Bass博士强调了这些发现的重要性："我们发现物质使用障碍中的加速老化不是一个统一的过程。每种物质似乎通过独特的分子机制劫持大脑的自然老化节律，尽管不同物质类型之间有一些共享的通路。"
这些发现是否可能导致根据特定使用物质类型量身定制的治疗方法？专家表示，理解这些差异可能会在不久的将来彻底改变治疗方法。
线粒体功能障碍：共同线索
尽管物质之间存在差异，但研究发现了所有SUDs中的一些共同生物学机制。神经炎症、氧化应激和线粒体功能障碍似乎在加速老化中扮演着至关重要的角色，不管使用的是哪种特定物质。
"我们的综合分析表明，线粒体功能，即细胞的能量工厂，对维持细胞能量稳态和调节氧化应激反应至关重要，"该研究的共同通讯作者Gabriel Fries博士指出。"当物质使用扰乱这些过程时，它可能会加速神经组织的生物学老化。"
对公共卫生和治疗的启示
这些发现对公共卫生、成瘾医学和治疗方法有深远的影响。如果物质使用诱导过早的生物学老化，它就不应仅被视为一种行为选择，而应被视为神经退行性变的加速因素。
"我们所称的复发有时可能是过早老化的皮质的认知疲惫，"Kluwe-Schiavon博士提出。"这一观点改变了我们对成瘾治疗和康复的思考方式。"
该研究为作者所描述的"年轻人老化精神病学"这一新领域打开了大门。年轻人群中是否可能因不断增加的物质使用而出现过早认知障碍的流行？该研究呼吁进行纵向调查，跟踪个体通过戒断、复发、缓解和衰退的过程，以及结合甲基化、基因表达和神经影像学的综合生物标志物方案。
编辑视角
在其随附的社论中，Julio Licinio博士对研究的含义提供了发人深省的观点。"这不仅仅是药物是否会致命的问题。我们已经知道它们会。更深层次的问题，具有挑战性和新意的是，多亏了这项解剖学基础扎实的工作，药物是否会使大脑老化，"Licinio博士写道。他强调，在物质使用障碍中观察到的老化效应"既不是表面的，也不是比喻性的。它是细胞水平的。它是分子水平的。而且它被编码在基因组的甲基化地形中。"
Licinio博士指出，这些发现的影响远远超出实验室，延伸到公共卫生、成瘾医学、刑事司法和教育政策。"如果物质使用导致过早的生物学老化，那么我们必须将其视为神经退行性变的加速因素，而不仅仅是道德失误或行为选择，"他辩称。
未来研究方向
虽然该研究提供了宝贵的见解，但研究人员承认存在几个局限性，包括相对较小的样本量和横断面设计，这限制了因果解释。他们呼吁未来研究采用更大队列和纵向设计，以确认他们的发现并进一步阐明不同SUDs中加速老化的机制。
这项研究产生的一个有趣问题是，为什么在相似的药理条件下，有些大脑比其他大脑衰退得更快。是否存在易感的基因组特征，无论是遗传易感性还是早期逆境留下的表观遗传疤痕，使某些个体在生物学上更容易受到物质诱导的老化影响？
"如果说要保持乐观，即使面对分子熵，也必须如此，那么这些发现或许标志着治疗重新定向的开始，"Licinio博士在其社论中提出。"抗衰老干预，长期以来一直是美容医学和硅谷生物黑客的痴迷，可能很快就会在成瘾精神病学中找到其在伦理上最紧迫的应用。"
《基因组精神病学》研究文章题为"解密物质使用障碍中加速生物学老化的分子基础：整合转录组学分析"，从2025年4月29日起通过开放获取在《基因组精神病学》上免费获取，超链接如下：https://doi.org/10.61373/gp025a.0029。
《基因组精神病学》配套社论文章题为"大脑被遗忘的时钟机制：揭开物质使用障碍中加速老化的谜团"，也从2025年4月29日起通过开放获取在《基因组精神病学》上免费获取，超链接如下：https://doi.org/10.61373/gp025d.0035。
关于《基因组精神病学》
《基因组精神病学》：从基因到社会推进科学（ISSN: 2997-2388）通过将基因组学和遗传学的进展与当代精神病学所有其他领域的进展交织在一起，代表了遗传学期刊的范式转变。《基因组精神病学》发表来自从基因和分子到神经科学、临床精神病学和公共卫生的连续体内任何领域的最高质量医学研究文章。
Journal
Genomic Psychiatry
Method of Research
Experimental study
Subject of Research
People
Article Title
Deciphering the molecular basis of accelerated biological aging in substance use disorder: Integrative transcriptomic analysis
Article Publication Date
29-Apr-2025
COI Statement
The corresponding author had full access to all the data in the study and had final responsibility for the decision to submit for publication. All authors have declared no conflict of interest.