Una mutación genética única subyace al excepcional atletismo de los caballos

Los investigadores han revelado un secreto que se esconde tras la excepcional resistencia de los caballos: una mutación en el gen KEAP1 que aumenta la producción de energía al tiempo que protege contra el estrés oxidativo celular. Los hallazgos, que arrojan luz sobre una adaptación evolutiva única que ha dado forma a uno de los atletas más poderosos de la naturaleza, tienen implicaciones potenciales para la medicina humana. También ponen de relieve cómo la recodificación de un codón de parada de novo, una estrategia que se creía restringida a los virus, puede facilitar la adaptación en los vertebrados. Apreciados durante mucho tiempo por su velocidad y resistencia, los caballos poseen notables adaptaciones fisiológicas que los convierten en excepcionales corredores de resistencia, sobre todo teniendo en cuenta su gran tamaño. Su capacidad para captar, transportar y utilizar oxígeno está ampliamente reconocida como extraordinaria, con un consumo máximo de oxígeno (_VO2máx) más del doble que el de los atletas humanos de élite. Aunque la densa concentración de mitocondrias en el músculo esquelético del caballo aumenta la producción de energía para permitir estas proezas, también impulsa la producción de especies reactivas del oxígeno (ROS), que pueden provocar daños importantes en los tejidos y disfunción celular. Aún se desconocen los mecanismos moleculares que los caballos han desarrollado para gestionar el estrés oxidativo causado por su excepcional actividad mitocondrial.

Para abordar esta laguna de conocimiento, Gianni Casiglione y sus colegas realizaron un análisis evolutivo del gen KEAP1, un regulador clave del equilibrio redox y la producción de energía mitocondrial, en 196 especies de mamíferos. KEAP1 está reconocido como una diana importante en la ciencia del ejercicio y se ha vinculado a múltiples enfermedades humanas, como el cáncer de pulmón y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Castiglione y su equipo descubrieron que los caballos modernos, así como los asnos y las cebras, han evolucionado una adaptación genética única que implica un codón de parada prematuro (UGA) en el gen KEAP1. Mediante análisis filogenómicos, proteómicos y metabolómicos, junto con estudios de tejidos vivos, los autores descubrieron que, en lugar de truncar la proteína, este codón de parada se recodifica eficazmente en una cisteína (C15) en los caballos, lo que mejora la funcionalidad del gen. Según los hallazgos, esta mutación de un solo punto reduce la represión de NRF2, una proteína que mitiga el estrés oxidativo, lo que resulta en un aumento de la respiración mitocondrial y de la producción de ATP. Mientras que una actividad excesiva del NRF2 puede ser perjudicial en otros mamíferos, esta adaptación parece proporcionar a los caballos una solución equilibrada: aumentar la producción de energía mitocondrial al tiempo que se controla el estrés oxidativo.