独特的基因突变是马具有卓越运动能力的根本原因

研究人员揭示了马具有非凡耐力的秘密：KEAP1 基因产生的一种突变增强了其能量生成，并同时能保护细胞免受氧化应激的损害。这些发现揭示了塑造自然界最强运动者之一的独特演化适应机制，并可能对人类医学产生影响。它们还凸显了新出现终止密码子的重新编码（被认为仅限于病毒的一种策略）会如何促进脊椎动物的适应性演化。长期以来，马因其卓越的速度和耐力而备受推崇：它们拥有的非凡生理适应能力使其成为耐力出色的奔跑者，尤其是考虑到它们还有着较大的体型。它们被广泛认为对氧气具有卓越的摄取、转输和利用能力，其最大摄氧量（VO_2max）是人类精英运动员的两倍以上。尽管马骨骼肌中密集的线粒体可增强能量产生以完成这些壮举，但它也会刺激活性氧 (ROS) 的生成，后者可能导致严重的组织损伤和细胞功能障碍。马所演化出的用于管控其非凡线粒体活动所致的氧化应激的分子机制仍属未知。

为填补这一知识空白，Gianni Casiglione 和同事对 196 种哺乳动物中的 KEAP1 基因（它是氧化还原平衡和线粒体能量产生的关键调节因子）进行了演化分析。KEAP1 被认为是运动科学中的一个重要靶点；它也与多种人类疾病（如肺癌和慢性阻塞性肺病）有关。Castiglione 等人发现，现代的马、驴和斑马都演化出了一种独特的基因适应机制，后者涉及 KEAP1 基因中的一个早现终止密码子（UGA）。通过系统基因组学、蛋白质组学和代谢组学分析以及活体组织研究，作者发现，这个终止密码子在马中被有效地重新编码为半胱氨酸（C15），从而增强了该基因的功能。据研究结果披露，这一单点突变减少了对 NRF2（一种减轻氧化应激的蛋白质）的抑制，从而增加了线粒体呼吸和 ATP 的产生能力。虽然过强的 NRF2 活性会对其他哺乳动物有害，但这种适应机制似乎为马提供了一种平衡的解决方案：既能增加线粒体的能量生成，又可控制氧化应激。