Article Highlight | 23-Oct-2024

谢松波、钟殿胜、吴思晋教授团队开发了新型靶向p53突变体的PROTAC用于肿瘤的精准治疗

Science China Press

近日,天津医科大学总医院谢松波教授、钟殿胜教授联合团队在Science Bulletin发表新型特异性靶向降解p53-R175H突变体PROTAC的研究论文,为p53-R175H驱动的癌症精准治疗带来了新的希望。

TP53是人类癌症中突变频率最高的基因,其编码的p53蛋白作为转录因子,在调控细胞周期进程、DNA损伤修复、细胞凋亡等方面发挥着重要的作用,是基因组的守护者。R175H热点突变常见于多种癌症类型,包括肺癌、结直肠癌、卵巢癌、乳腺癌等,该突变不仅使p53由抑癌因子转为为促癌因子,还具有负显性(dominant-negative)效应。相比其他突变体,p53-R175H更容易促进肿瘤发生、转移和耐药,使得患者的预期生存更差。但由于缺乏小分子的可成药活性位点,靶向突变体p53一直具有挑战性,目前尚无靶向p53突变体的药物上市。

该团队前期报道了首个能够靶向降解p53-R175H突变体的RNA适配体 PROTAC,但是其生物利用度欠佳导致临床转化应用潜力受限。为了提高适配体的结构稳定性和亲和力,作者首先利用分子模拟方法,阐明了R175H突变体影响p53蛋白结构的分子基础,并以此作为指导,利用迭代突变post-SELEX策略,理性设计了一种高性能的DNA适配体,其对p53-R175H突变体的亲和力和稳定性均显著提高。

随后,作者利用该DNA适配体作为配体,成功地开发了一种新型特异性降解p53-R175H突变体的PROTAC,命名为dp53m。dp53m能够促进E3泛素连接酶CRBN和p53-R175H突变体结合形成三元复合物,进而通过泛素-蛋白酶体途径降解p53-R175H突变体,而对野生型p53蛋白的降解几乎没有影响。体外和体内实验结果显示,dp53m对携带p53-R175H突变的癌细胞具有显著的杀伤活性。此外,dp53m显著提高了突变体癌细胞对化疗药物顺铂的敏感性。

该研究为核酸适配体的理性设计及改造提供了新的思路,并为以核酸适配体为弹头开发“难以成药”靶点或耐药突变体的PROTAC提供了新的策略。dp53m为肿瘤的个体化治疗提供了新的方案,具有较强的临床转化前景。

天津医科大学总医院谢松波教授、钟殿胜教授和西浦慧湖药学院吴思晋教授为该文章的共同通讯作者。天津医科大学总医院孔令平、孟凡路及山东师范大学周萍为共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金、中国博士后科学基金和天津市医学重点学科(专科)建设项目的支持。

研究详情请见原文:

An engineered DNA aptamer-based PROTAC for precise therapy of p53-R175H hotspot mutant-driven cancer

https://doi.org/10.1016/j.scib.2024.05.017

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