受天然产物启发的小分子药物可将“无法成为药靶”的部位作为标靶

一种新的小分子药物可帮助天然存在的细胞分子伴侣亲环蛋白 A (CYPA) 与活性状态的致癌突变体 KRASG12C 结合，从而能在多种人类癌症模型中破坏致癌信号传导和肿瘤生长。该方法可用来针对其它致癌性 KRAS 突变体以及其它癌症驱动因子。小分子药物可通过与其靶蛋白表面的窝袋结合而抑制其功能。人们通常认为，缺乏这些窝袋的蛋白无法成为药靶。KRAS 是一种小分子鸟苷三磷酸酶 (GTPase)。 其活性状态可调节细胞生长和增殖。KRAS 突变普遍存在于多种癌症中，它们位列最常见的致癌基因。但由于其表面相对平滑且无明显的可供结合的窝袋，人们长期以来认为它无法成为药物标靶。最近，选择性设靶非活性状态的 KRAS^G12C 变异体的抑制剂已显示出某些临床应用前景。然而，以活性状态的该蛋白质为标靶的传统性小分子药物一直难以发现，表明需要有抑制 KRAS 的创新性方法。为了解决这一需求，Christopher Schulze 和同事设计了一款受天然产物启发的小分子，它能间接设靶活性状态的 KRAS^G12C 。Schulze 等人创建了一种化合物 (RMC-4998)，它可与数量丰富的天然化合物 CYPA 结合；CYPA 是一种可协助控制蛋白稳态的细胞分子伴侣。当与之结合时，该复合物可选择性地设靶活性状态的 KRAS^G12C。由此产生的 CYPA:药物:KRAS^G12C 三分子复合物被发现可以抑制致癌信号传导，并在几种人类癌症模型中导致肿瘤消退。Jun Liu 在一则相关的《视角》中写道：“随着看似不可触及的 KRAS^G12C 活性状态的被征服，探索这种方法是否能应用于其它 KRAS 突变体、小分子 GTP 酶、 G 蛋白三聚体甚或其它类别的‘无法成为药靶’的标靶将会令人感到十分有趣。”