双重阻断CD47/SIRPα和PD-1/PD-L1的新型嵌合肽的设计与肿瘤免疫治疗活性研究

Science China Life Sciences（《中国科学：生命科学》英文版）在线发表了中山大学药学院（深圳）高艳锋教授团队在肿瘤免疫治疗多肽药物方面的研究成果“Design of a Novel Chimeric Peptide via Dual Blockade of CD47/SIRPα and PD-1/PD-L1 for Cancer Immunotherapy”。该团队在前期研究的基础上，设计了同时阻断CD47/SIRPα和PD-1/PD-L1的抗酶解嵌合肽Pal-DMPOP，通过同时激活参与天然免疫的巨噬细胞和发挥关键肿瘤杀伤作用的T细胞，从而在肿瘤免疫微环境中发挥协同增效作用，提高机体免疫系统对肿瘤细胞的杀伤能力。

尽管免疫检查点阻断剂已被证明可以有效地激活各类的抗肿瘤免疫反应，但是目前上市PD-1/PD-L1免疫检查点抗体的患者响应率有待提高。PD-1/PD-L1通路可以抑制T细胞介导的肿瘤杀伤，肿瘤细胞通过表达CD47与巨噬细胞上的SIRPα互作抑制其吞噬作用。而近期有研究表明，巨噬细胞也可以通过表达PD-1与肿瘤细胞的PD-L1互作抑制其吞噬作用。与抗体相比，多肽的肿瘤组织渗透能力强且合成方便，可以作为免疫检查点抑制剂的重要候选。因此，设计多肽双重阻断PD-1/PD-L1和CD47/SIRPα有望协同提升抗肿瘤免疫治疗的效果。

在该研究中，研究团队对前期报道的CD47/SIRPα阻断肽pep-20进行了逐个截断和双位点氨基酸突变获得了阻断效果增强的片段肽DMP，与PD-1/PD-L1阻断D肽的最小活性片段OPBP-1（8-12）连接，并对N端进行棕榈酸修饰获得了抗酶解嵌合肽Pal-DMPOP。

通过体外实验证实Pal-DMPOP能够提高巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，并恢复CD8⁺T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用；进一步在MC38和CT26小鼠模型中验证了体内抗肿瘤免疫治疗效果，且对小鼠没有明显的毒性作用。

了解详情，请登录期刊网站阅读全文： 

Hu, Z., Li, W., Chen, S., Chen, D., Xu, R., Zheng, D., Yang, X., Li, S., Zhou, X., Niu, X., et al. (2023). Design of a novel chimeric peptide via dual blockade of CD47/SIRPα and PD-1/PD-L1 for cancer immunotherapy. Sci China Life Sci 66, https://doi.org/10.1007/s11427-022-2285-6

---

---