城大神經科學家發現治療癲癇的新候選藥物

顳葉癲癇是全球最常見的腦癲癇之一，雖然有藥物可以控制癲癇症狀，但約三分一的顳葉癲癇患者對現有的抗癲癇藥物有抗藥性，急需針對新靶點的新藥治療。由香港城市大學（城大）神經科學家共同領導的研究團隊最近發現並開發了一種新的候選藥物，可望能通過抑制神經炎症，有效治療顳葉癲癇。

癲癇是其中一種最常見的慢性腦部疾病，患者會出現反覆和不由自主的癲癇發作。目前大部分可用的抗癲癇藥物，靶點都針對大腦的神經元和突觸。它們在調節神經迴路和突觸傳遞方面很有效，但這種治療卻忽略了病理上的另一個重要考慮：神經炎症。

神經炎症由反應性神經膠質細胞（例如星形膠質細胞和小膠質細胞）的功能異常引起，導致大腦出現免疫反應。有愈來愈多的證據指出，在顳葉癲癇的發病過程中，腦神經膠質細胞的縫隙連接通道（gap junctions）和半通道（hemichannels）均扮演關鍵角色。一條半通道由六個連接蛋白組成，可讓細小的分子如谷氨酸鹽（glutamate），從星形膠質細胞和小膠質細胞釋放到細胞外的空間。當兩個相鄰細胞的半通道對接，就會形成一條縫隙連接通道（圖 1）。由於縫隙連接通道在細胞的生理功能上起著重要的調控作用，若為了治療癲癇而同時抑制縫隙連接通道和半通道，會導致不良的副作用。因此，科學家們需要找到只阻斷連接蛋白半通道的方法，以有效減少神經炎症並減輕副作用。

由城大神經科學系助理教授劉俊宇博士共同領導的研究團隊，找到一種名為D4的新型有機細小分子，它可以選擇性地阻斷連接蛋白半通道而不影響縫隙連接通道。團隊使用小鼠模型，研究以D4治療顳葉癲癇的效果。結果顯示D4強烈抑制顳葉癲癇引起的神經炎症和癲癇發作，並提高動物存活率。

研究結果最近在國際科學期刊《美國國家科學院院刊》（PNAS）發表，標題為〈Inhibition of connexin hemichannels alleviates neuroinflammation and hyperexcitability in temporal lobe epilepsy〉。

新藥物D4抑制神經炎症

劉博士說：「在癲癇的轉化研究上，這是令人非常興奮和鼓舞的結果。我們找到一種極具潛力，以新機制治療癲癇的新候選藥物，它通過阻斷連接蛋白半通道發揮作用。我們的研究結果還標示了神經炎症在癲癇等神經系統疾病的重要作用。」

新發現的藥物D4能針對新一類離子通道，即神經膠質細胞中的連接蛋白半通道（connexin hemichannel）。神經膠質細胞包括星形膠質細胞和小膠質細胞，在調節神經傳遞中很重要。過量的谷氨酸鹽和其他分子可以從反應性神經膠質細胞，通過半通道滲漏到細胞外，改變突觸、增強神經炎症並加劇癲癇發作。於是，劉博士的團隊以連接蛋白半通道作為靶點，並以D4來針對性地阻斷通道，直接靶向由星形膠質細胞和小膠質細胞引起的神經炎症。

研究採用了毛果芸香鹼（pilocarpine）造模的小鼠癲癇模型，這是能產生近似人類顳葉癲癇表型的著名研究模型，以注射毛果芸香鹼到小鼠腹腔內誘發癲癇發作。團隊的研究結果顯示，在誘發癲癇發作前，給小鼠口服一劑D4，能有效減低神經炎症和改變突觸抑制，從而提高小鼠存活率。至於在誘發癲癇發作後的治療方面，單劑量D4對抑制星形膠質細胞和小膠質細胞的活躍程度有長期功效。這說明D4大大地紓緩了神經炎症，兼具有長期的效果。

單劑量可提供長期益處

研究結果指出無論是在癲癇發作之前或之後用藥，以D4靶向連接蛋白半通道，是有效而且具有潛力的治療癲癇策略。神經炎症在癲癇扮演關鍵角色，而這種可口服的藥物能有效進入小鼠大腦，減低神經炎症帶來的有害影響。單劑量已經可以提供強力的保護，防止未來癲癇發作。劉博士補充說：「我們希望這最終能為癲癇患者帶來新的、更好的治療選項。」團隊會繼續研究星形膠質細胞在癲癇的具體機制，並嘗試找出更多新的治療靶點。

研究論文的第一作者是郭安妮博士，她是城大的博士畢業生，也是劉博士實驗室的博士後研究員。共同通訊作者包括劉博士和智利瓦爾帕萊索大學的Juan C Saez教授。劉博士的博士生張輝琪和研究助理李歡歡亦有參與研究。研究項目的資金來源包括城大、香港研究資助局、香港特區政府創新科技署InnoHK 創新香港研發平台，以及深圳市科技創新委員會基礎研究面上項目。

https://www.cityu.edu.hk/zh-hk/research/stories/2022/11/24/cityu-neuroscientists-discover-new-drug-candidate-treating-epilepsy