Y染色体的镶嵌缺失与老年男性的心力衰竭有关

得益于在小鼠中的研究，一种在老年男性中常常发生的情况的原因如今变得略微清楚了；在这种情况中，老年男性会有越来越多的造血细胞显示Y染色体缺失，而后者与死亡风险和与衰老相关疾病风险增加有关。据这项涵括英国生物库（UK Biobank）前瞻性数据的研究披露，这种被称为Y染色体镶嵌缺失（或mLOY）的情况是男性衰老过程中导致心力衰竭和心脏纤维化的主要风险因素。该研究还表明，一种中和抗体或可逆转mLOY对心脏造成的某些影响。该研究的作者说：“带有mLOY的男性可能代表了一个会对这类治疗制剂有优异反应的患者亚群。”长期以来，Y染色体一直被视为“基因荒地”，它除了能决定生物学意义上的性别外，人们对其功能作用知之甚少。然而，血细胞中的mLOY与死亡、心血管疾病和其它年龄相关疾病的风险增加有关。在人的体细胞中，mLOY是男性基因组中最常见的后天性突变。然而，mLOY与发病机制之间的关系尚未确定。通过用缺乏Y染色体的细胞重建骨髓，Soichi Sano和同事利用CRISPR-Cas9开发了一种造血mLOY小鼠模型。Sano等人发现，这些小鼠的死亡率增加，它们更容易出现年龄相关性心脏纤维化和心功能下降。据这些研究结果披露，浸润心脏的骨髓源性mLOY巨噬细胞会激发转化生长因子β₁ (TGF-β₁) 的高度活性，从而导致成纤维细胞增殖及心脏组织纤维化加速。用TGF-β₁中和抗体治疗显示可减轻这些有害影响。此外，一项针对人类患者的前瞻性研究显示，那些在血液中有mLOY的患者的心血管功能障碍和相关性死亡风险也会增加，表明Sano等人在小鼠中的发现具有潜在的临床相关性。Andreas Zeiher和Thomas Braun在相关的《视角》中写道：“事实上，Y染色体、免疫系统和复杂的多基因性状间的一些意想不到的联系已被发现，表明Y染色体对男性的免疫和炎症反应有影响。Sano等人的研究强化了这一观点，揭示了Y染色体具有维持先天免疫系统健康的关键功能，但需做进一步的研究来阐明这些机制。”