Expansión de la entrega de ARNm mediante proteínas de mamíferos similares a retrovirus

Utilizando una familia de proteínas de mamíferos adoptada de genes retrovirales antiguos heredados, los investigadores han desarrollado un nuevo sistema para la entrega programable de ARNm intracelular. Este enfoque "tiene el potencial de extenderse a una plataforma de administración mínimamente inmunogénica susceptible de dosificarse repetidamente, lo que amplía enormemente las aplicaciones para la terapia de ácido nucleico", escriben los autores dirigidos por Michael Segel y Feng Zhang. Si bien las vacunas contra la COVID-19 han demostrado el poder y el potencial del uso del ARNm en una amplia variedad de aplicaciones clínicas, las terapias de ácidos nucleicos siguen estando limitadas por la falta de plataformas de administración sólidas que se dirijan a tipos celulares específicos. La administración de los medicamentos de ARNm existentes se ha limitado en gran medida a la inyección de vacunas de ARNm intramuscular o nanopartículas lipídicas dirigidas al hígado. En esta ocasión, Segel, Zhang y sus colegas muestran cómo se pueden usar proteínas de mamíferos similares a retrovirus para permitir la entrega intracelular de ARNm en poblaciones específicas de células objetivo. A lo largo de la evolución, se han ido integrando retroelementos, entre ellos los retrovirus, en el genoma de los mamíferos. Si bien muchos de estos elementos han perdido su función original, algunos han sido remodelados para proporcionar funciones esenciales en el desarrollo y la fisiología de los mamíferos. Una característica común de los retrovirus y retroelementos es el gen estructural central conocido como gag.  Se sabe que los homólogos de este gen en los mamíferos forman cápsides de tipo viral y transfieren ARNm. Segel et al. identificaron varios homólogos de gag de mamíferos, incluido PEG10, que forma cápsides similares a las de los virus que se unen preferentemente a las células y facilitan la secreción vesicular de la carga de ARNm. Además, esta carga de ARNm se puede reprogramar insertando genes de interés dentro de regiones no traducidas de Peg10. A partir de aquí, los autores desarrollaron la encapsidación endógena selectiva para entrega celular (Selective Endogenous eNcapsidation for cellular Delivery, SEND) mediante la ingeniería de PEG10 humano y de ratón para empaquetar, secretar y entregar ARN específicos intracelularmente.