通过用哺乳动物逆转录病毒样蛋白来扩大 mRNA 输送

研究人员用从古老的逆转录病毒遗留基因中提取的一族哺乳动物蛋白开发了一种新的系统，它能用于可编程的细胞内mRNA输送。由Michael Segel 和 Feng Zhang 领衔的作者写道：“这种方法有可能延用于一个可重复给药的免疫原性最小的输送平台，后者可极大地扩大核酸疗法的应用。”尽管COVID-19疫苗已经证明，mRNA可在多种临床应用中显示威力和潜力，但核酸疗法仍然受到针对特定细胞类型进行输送的强大平台缺乏的限制；现有的mRNA药物输送在很大程度上局限于肌肉内注射mRNA疫苗或肝靶向脂质纳米颗粒。Segel、Zhang 和同事在此显示了哺乳动物的逆转录病毒样蛋白是如何被用于将mRNAs输送到特定靶细胞群内的。在整个演化过程中，包括逆转录病毒在内的逆转录因子已被整合到哺乳动物基因组中。虽然这些成分中有许多已经失去了其原有功能，但它们中有些已被重新装备而在哺乳动物的发育和生理中发挥重要作用。逆转录病毒和逆转录因子的一个共同特征是被称作gag的核心结构基因。该基因在哺乳动物中的同源物已知会形成病毒样衣壳和转移mRNA。Segel等人确认了几种哺乳动物的gag同源物（包括PEG10）；PEG10会形成病毒样衣壳，后者会优先与细胞结合并促进装载 mRNA 囊泡的分泌。更重要的是，这种 mRNA 载物可通过在Peg10的非翻译区内插入感兴趣的基因来重新编程。作者利用对小鼠和人类PEG10进行设计以完成细胞内包装、分泌和输送特异性RNAs而研发了“用选择性内源衣壳内包埋进行细胞输送”（或SEND）的系统。