image: The activation of the intracellular signalling of the IFN-gR receptor depends on the lipid nanodomains present in the membrane. The alteration of these nanodomains or the presence of a single mutation in the receptor induces galectin binding. The receptor ends up trapped in the actin filaments and cell signalling is blocked. view more
Credit: Instituto Biofisika (UPV/EHU, CSIC)
El estudio comenzó a partir del historial médico de 11 niños, todos los cuales tenían un desorden por infecciones por micobacterias. Descubrieron que todos ellos tenían el mismo fenotipo con la misma mutación, la cual estaba localizada en el receptor interferon-gamma (IFNGR), y el grupo comenzó a investigar qué provocaba esa disfunción.
La membrana celular se puede comparar con un océano, un mar formado principalmente por lípidos y proteínas, en el que hay islas compuestas por lípidos específicos, como el colesterol y los esfingolípidos. Sobre las islas se sitúan las proteínas de membranas y solo en esos nanodominios pueden realizar su función.
El receptor IFNGR es una de esas proteínas de membrana y se ocupa de activar genes involucrados en una gran variedad de procesos celulares, entre ellos la defensa contra agentes patógenos y cáncer. El equipo descubrió que una simple mutación en la cadena de 337 aminoácidos que lo conforma permite que se le añada un azúcar. Ese azúcar es reconocido por una proteína de la familia de proteínas extracelulares llamadas galectinas. Cuando esa proteína se añade al receptor, lo saca de su nanodominio, y queda atrapado entre los filamentos de actina que conforman el citoesqueleto de la célula. Una vez fuera de su nanodominio, el receptor se bloquea y no puede ya transmitir la señal.
La investigación aporta evidencias directas sobre el papel fundamental que tienen ciertos nanodominios lipídicos en la activación y regulación de la señalización celular mediada por el receptor IFNGR. Además, los resultados de este trabajo enfatizan la necesidad de estudiar la interacción entre galectinas y receptores de membrana altamente N-glicosilados y relacionados con varias enfermedades congénitas, indica Xabier Contreras. El estudio ofrece, así mismo, posibles dianas terapéuticas para el tratamiento de pacientes portadores de la mutación en el receptor IFNGR.
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Referencia bibliográfica
Blouin CM, Hamon Y, Gonnord P, Boularan C, Kagan J, Viaris de Lesegno C, Ruez R, Mailfert S, Bertaux N, Loew D, Wunder C, Johannes L, Vogt G, Contreras FX, Marguet D, Casanova JL, Galès C, He HT, Lamaze C Glycosylation-Dependent IFN-γR Partitioning in Lipid and Actin Nanodomains Is Critical for JAK Activation. Cell. 2016 Aug 11;166(4):920-34. doi: 10.1016/j.cell.2016.07.003
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Cell