video: Cells treated with the preclinical drug candidate OTS964 slowly progressing through cell division. This material relates to a paper that appeared in the Sep. 11, 2019, issue of Science Translational Medicine, published by AAAS. The paper, by A. Lin at Cold Spring Harbor Laboratory in Cold Spring Harbor, NY; and colleagues was titled, "Off-target toxicity is a common mechanism of action of cancer drugs undergoing clinical trials." view more
Credit: [Credit: A. Lin <em>et al., Science Translational Medicine</em> (2019)]
据一项新的研究披露，在临床试验中的多种抗癌候选药物是通过脱靶效应（而非与预期的分子标靶相互作用）杀死肿瘤细胞的。这些意外的发现表明，这些药物的标靶并非癌细胞存活的要素（这与过去有关其重要性的180则报告相左），它们或能帮助解释为什么看似有效的抗癌药物往往无法转化为临床应用。在临床前和临床研究中测试的大多数抗癌药物从未获得FDA的批准，这主要是因为这些药物原来在人体内的毒性太大或无效。但是，目前还不清楚，为什么有如此众多的候选药物会遇到这些问题。Ann Lin和同事之前发现，OTS167这种小分子可通过抑制除认定标靶外的蛋白质来杀死癌细胞。在这项研究中，作者用CRISPR基因编辑技术来检查其它10种抗癌药物的作用机制，这些药物所针对的是6种蛋白质中的1种，它们曾经在超过180则发表的文章中被报道为对癌细胞的存活颇为重要。这些被研究的药物已被用于至少29个不同的、涉及总共1000多名患者的临床试验；这些药物包括诸如citarinostat和ricolinostat等正在接受抗多发性骨髓瘤测试的出名候选药物。与先前的基于RNA沉默的报道相反，这些药物实际上并没有通过抑制其靶蛋白而杀死癌细胞：在给予缺乏其标靶的细胞时，这些药物仍然有效。相反，这些药物是通过脱靶机制来诱导细胞死亡的；例如，作者发现，候选药物OTS964（被设计成将PBK酶作为标靶）的真正靶标是另一种名为CDK11的酶。Lin 等人认为，在临床前试验中有必要采用更严格的基因学方法来核查未来的候选药物是以预期方式发挥作用。
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Journal
Science Translational Medicine