image: Normally, FLCN keeps the transcription factor TFE3 in the cytoplasm and suppresses the expression of Prox1 in veins. When FLCN is deleted, TFE3 migrates into the nucleus and Prox1 is expressed resulting in the appearance of venous endothelial cells that resemble lymphatic vessels. In other words, FLCN acts as a gatekeeper that regulates the plasticity of blood and lymphatic vessels, maintaining the separation between them. view more
Credit: Associate Professor Masaya Baba
熊本大学の研究者らが、血管とリンパ管の独立性が維持される仕組みを明らかにしました。血管とリンパ管は、別々のネットワークを全身に張り巡らせ、それぞれ独自の機能を発揮します。しかしながら、血管とリンパ管の特徴や構造は酷似しており、両者がお互いをどのように見分け、独立性を担保しているのかは長年未解明でした。本研究では血管内皮細胞の分子「FLCN」が血管とリンパ管の独立性を維持する門番として働いていることを明らかにしました。
血管とリンパ管は、最終合流地点である頸部の静脈角まで一切接続することなく、各々が独立したネットワークを形成します。血管は、肺から取り入れた酸素を全身の組織に運搬し、受け渡すパイプラインとして働きます。一方、リンパ管は血管が回収しきれなかった組織液を取り込むとともに、免疫システムの一部として働きます。しかしながら、血管とリンパ管、特に静脈とリンパ管の特徴・構造を比べると、見分けがつかないほど酷似しており、両者がお互いをどのように見分け、独立性を担保しているのかは、古くからの疑問として残されてきました。このメカニズムを解明することで、ヒトのリンパ系疾患に対する新規治療法の開発基盤となる可能性があります。つまり、詰まったリンパの流れを直接静脈に還流させる迂回路（静脈－リンパ管シャント）をつくることで、浮腫（むくみ）を改善させることができると考えています。このため、血管とリンパ管の独立性を担保するメカニズムの研究が世界各国で盛んに行われていますが、全く解明されていないのが現状です。
本研究では、まず多発性肺嚢胞、腎がん、良性の皮膚腫瘍などを典型的症状とする遺伝性疾患である「Birt-Hogg-Dube（BHD）症候群」の原因遺伝子として知られるフォリクリン（FLCN）に着目し、血管内皮細胞においてFlcn遺伝子をなくした「血管内皮細胞特異的Flcn欠損マウス」を作成したところ、血管とリンパ管の異常吻合により胎児期に致死となる、ということを発見しました。さらに、血管とリンパ管が完全に分離した生後のマウスにおいても、血管内皮細胞におけるFlcn遺伝子をなくすと、同様に異常吻合してしまうことを見出しました。
上記の実験から、Flcnが欠失すると、静脈内の各所で「リンパ管もどき静脈内皮細胞」が出現し、この細胞が原因となり血管とリンパ管の吻合が起きることが分かりました。通常、リンパ管発生制御の中心的転写因子であるProx1（＊）が静脈で発現しないようにFlcnが制御しています。しかしながら、血管内皮細胞のFlcnの制御が破綻すると、静脈でProx1が発現し、「リンパ管もどき静脈内皮細胞」が生じることが明らかになりました。また、Flcnの欠失によって転写因子Tfe3が核内に移行し、Prox1の発現を直接制御していることも分かりました。実際、FlcnノックアウトマウスにTfe3ノックアウトマウスを掛け合わせたところ、Flcnが欠失していてもTfe3がなければProx1は発現せず、「リンパ管もどき静脈内皮細胞」は見られませんでした。以上の結果により、FLCNは血管とリンパ管の可塑性を制御する門番として働き、血管とリンパ管の分離を維持していることが明らかになりました。
研究を主導した馬場理也准教授は次のようにコメントしています。
「本研究成果は血管・リンパ管という体内の2つの酷似する循環系が、なぜ一切接続することなく、独立したネットワークを形成するのかという、長年世界的に未解明とされてきた生物学的な疑問を解明したという学術的重要性を持ちます。また、臨床的側面からは、がん転移のメカニズム解明の糸口となる可能性とともに、リンパ浮腫に対する治療への発展の可能性を秘めています。がん手術後のリンパ浮腫においては、リンパ節郭清（切除）の結果、リンパの還流機能が低下し上肢・下肢に深刻な浮腫（むくみ）が生じます。現在、治療法として運動療法や弾性ストッキングなどの理学療法、鏡視下リンパ管－静脈吻合術が挙げられていますが、熟練のマイクロサージャリ―の技術をもってしても治療効果が十分とは言い難いのが現状です。将来的にはFLCNのシグナル経路に介入することで、局所で薬剤的に静脈とリンパ管をつなぎ合わせたシャントを創出できれば、リンパ浮腫の画期的治療になると考えます。」
本研究成果は、「Nature Communications」に令和2年12月9日 （日本時間） に掲載されました。本論文は「Editor�s Highlights」に選ばれ、「Translational and clinical research」のカテゴリにも掲載されています。
＊Prox1（prospero-related. homeobox1）：発生期、血管内皮からリンパ管内皮細胞が生じる際に必須の転写因子。通常、リンパ管内皮細胞に特異的に発現し、リンパ管をリンパ管たらしめるために必要十分な因子。血管にProx1を人為的に発現させると、リンパ管に分化転換することで知られる。
Source:
I. Tai-Nagara, Y. Hasumi, D. Kusumoto, H. Hasumi, K. Okabe, T. Ando, F. Matsuzaki, F. Itoh, H. Saya, C. Liu, W. Li, Y. Mukouyama, W. Marston Linehan, X. Liu, M. Hirashima, Y. Suzuki, S. Funasaki, Y. Satou, M. Furuya, M. Baba, and Y. Kubota, Blood and lymphatic systems are segregated by the FLCN tumor suppressor, Nature Communications, vol. 11, no. 1, Dec. 2020.
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Journal
Nature Communications