video: SynNotch CAR T cells targeting and killing EGFRvIII? tumor cells (blue) in the presence of priming cells (orange). This material relates to a paper that appeared in the Apr. 28, 2021, issue of Science Translational Medicine, published by AAAS. The paper, by J.H. Choe at University of California, San Francisco in San Francisco, CA; and colleagues was titled, "SynNotch-CAR T cells overcome challenges of specificity, heterogeneity, and persistence in treating glioblastoma." view more
Credit: J.H. Choe <i>et al., Science Translational Medicine</i> (2021)
Dos equipos han creado una nueva generación de células CAR T altamente específicas que eliminan de manera segura tumores sólidos en ratones con mesotelioma, cáncer de ovario y glioblastoma de cáncer cerebral mortal, al tiempo que resultan duraderas y mejoran los diseños de células CAR T convencionales. Los resultados sugieren que estas células podrían minimizar el riesgo de efectos secundarios peligrosos y abordar el tradicionalmente pobre desempeño de las células CAR T contra tumores sólidos en la práctica clínica. Las células CAR T son células T humanas modificadas genéticamente que han demostrado un desempeño impresionante en pacientes con leucemia. Sin embargo, las células CAR T no funcionan igual de bien contra los tumores sólidos, dado que estos cánceres carecen de objetivos moleculares fácilmente reconocibles para las células. Además, las dianas que sí existen también aparecen con frecuencia en tejidos sanos, lo que significa que las células CAR T pueden tener efectos secundarios devastadores en pacientes con tumores sólidos. Para abordar estos obstáculos para el tratamiento del glioblastoma, Joseph Choe y sus colegas diseñaron nuevos circuitos moleculares de "cebar y matar" para células T synNotch-CAR, un diseño de células que solo se activa cuando reconoce antígenos tumorales. Los circuitos integran receptores que reconocen múltiples antígenos tumorales "imperfectos", incluyendo el receptor EGFRvIII en células de glioblastoma o la proteína MOG en tejido cerebral sano. Los receptores ceban y activan las células CAR T solo cuando todos los antígenos están presentes, lo que significa que las células CAR T solo se dirigen a las células cancerosas del sistema nervioso. Las células CAR T synNotch redujeron los tumores de glioblastoma y mantuvieron la remisión en ratones sin afectar a otros tejidos, mientras que las células CAR T más tradicionales fueron ineficaces o no pudieron prevenir la recurrencia del tumor. De manera similar, Axel Hyrenius-Wittsten y sus colegas diseñaron células CAR T synNotch que transportan receptores que reconocen ALPPL2, una proteína que aparece específicamente en tumores sólidos como el mesotelioma. Este diseño mostró fuertes efectos y una mayor supervivencia en modelos de ratón de mesotelioma y cáncer de ovario. En comparación con las células tradicionales, los diseños de células CAR T synNotch también mostraron menos signos de agotamiento, un estado en el que las células CAR T pierden su eficacia con el paso del tiempo. "Estos circuitos brindan esencialmente una capacidad mejorada para el reconocimiento matizado de un tumor [...] y por lo tanto abren múltiples posibilidades nuevas para reconocer y atacar tumores de maneras más seguras y específicas", afirman Choe et al.
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Journal
Science Translational Medicine