video: SynNotch CAR T cells targeting and killing EGFRvIII? tumor cells (blue) in the presence of priming cells (orange). This material relates to a paper that appeared in the Apr. 28, 2021, issue of Science Translational Medicine, published by AAAS. The paper, by J.H. Choe at University of California, San Francisco in San Francisco, CA; and colleagues was titled, "SynNotch-CAR T cells overcome challenges of specificity, heterogeneity, and persistence in treating glioblastoma." view more
Credit: J.H. Choe <i>et al., Science Translational Medicine</i> (2021)
两个研究团队创建了具高度特异性的新一代CAR T细胞，它们可安全地清除罹患间皮瘤、卵巢癌和胶质母细胞瘤（一种致命性脑癌）小鼠体内的实体肿瘤，它们同时比传统设计的CAR T细胞持续时间更长，效果更佳。结果表明，这些细胞可以将危险的副作用风险降至最低，解决了传统方式设计的CAR T细胞在临床上对实体瘤效果不佳的问题。CAR T细胞是经过基因修改的人类T细胞，它们在白血病患者中显示了出色的疗效。但CAR T细胞对实体瘤的疗效欠佳，因为这些癌症缺乏容易被CAR T细胞识别的分子标靶。此外，那些癌细胞上确实存在的分子标靶常常也会出现在健康组织上，这意味着CAR T细胞治疗会给罹患实体肿瘤患者带来可怕的副作用。为了克服治疗胶质母细胞瘤时所遭遇的这些障碍，Joseph Choe和同事设计了用于synNotch-CAR T细胞的新型“预备-杀死”分子回路，这种设计细胞仅在其识别肿瘤抗原后才会被激活。该分子回路整合了可识别多种“有缺陷”肿瘤抗原的受体，它们包括胶质母细胞瘤细胞上的EGFRvIII受体或健康脑组织中的MOG蛋白。只有当所有这些抗原均存在时，那些受体才会得到预备并激活CAR T细胞，意味着这些CAR T细胞仅会针对神经系统中的癌细胞。这些synNotch-CAR T细胞可缩小胶质母细胞瘤，在小鼠体内保持缓解状态且不会影响其它组织，而较为传统的CAR T细胞则或无疗效或无法阻止肿瘤复发。Axel Hyrenius-Wittsten和同事以相似的方式设计了带有可识别ALPPL2受体的synNotch-CAR T细胞；ALPPL2是出现于诸如间皮瘤等实体瘤上的特异性蛋白。这种设计在间皮瘤和卵巢癌的小鼠模型中有很强疗效且能延长其存活时间。与传统的CAR T细胞相比，synNotch-CAR T细胞设计的衰竭迹象也较少；衰竭指的是CAR T细胞随着时间的流逝而失效的状态。Choe等人说：“这些回路从本质上提高了识别肿瘤细微特征的能力…因而为如何以更安全、特异的方式识别和攻击肿瘤开启了众多新的可能性。”
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Journal
Science Translational Medicine