image: Medication-induced disruption of sterol biosynthesis poses significant risks to brain development and function. At the top center of this schematic lies the cholesterol molecule—an anchor of neurobiological integrity—flanked by the structure of haloperidol embedded within the brain, exemplifying one of over
30 FDA-approved compounds known to inhibit DHCR7. These agents, many of which are orally administered and processed through the gastrointestinal–hepatic axis, initiate biochemical disruptions at the level of first-pass metabolism, altering sterol homeostasis before the compounds even reach the central nervous system. The result: accumulation of toxic precursors such as 7-dehydrocholesterol (7-DHC) and their conversion into highly reactive oxysterols (top right), with well-established neurotoxic potential. On the left, a DNA strand signals genetic vulnerability,which can amplify these pathological cascades—particularly during periods of neurodevelopmental sensitivity (lower right). The diverse array of medications (pills, upper left) underscores the wide pharmacologic footprint of this off-target effect, raising serious concerns about additive or synergistic toxicity in the context of polypharmacy. Taken together, this mechanism—once overlooked—demands urgent attention as a pressing public health concern, particularly for developing brains and genetically susceptible populations.
Credit: Julio Licinio
NEW YORK, New York, USA, 22. April 2025 – Ein aussagekräftiger Leitartikel, der heute in Brain Medicine veröffentlicht wurde, schlägt Alarm wegen einer bisher übersehenen Bedrohung für die Gehirnentwicklung und die öffentliche Gesundheit: die Störung der Sterolbiosynthese durch gängige verschreibungspflichtige Medikamente.
Der vom Chefredakteur von Brain Medicine, Julio Licinio, verfasste Leitartikel reagiert auf einen kürzlich erschienenen Artikel von Korade und Mirnics (https://doi.org/10.61373/bm025p.0011), der über 30 von der FDA zugelassene Medikamente identifiziert – darunter weit verbreitete Psychopharmaka wie Aripiprazol, Trazodon, Haloperidol und Cariprazin –, die DHCR7 hemmen, ein kritisches Enzym in der Cholesterinsynthese.
„Diese Hemmung erhöht die Spiegel von 7-Dehydrocholesterin (7-DHC), unterdrückt die Cholesterinsynthese und erzeugt ein Sterolprofil, das von dem bei angeborenen Stoffwechselstörungen nicht zu unterscheiden ist", erklärt Dr. Licinio im Leitartikel. „Dies ist keine hypothetische Besorgnis – es wurde empirisch in Zelllinien, Nagetiermodellen und menschlichen Blutproben validiert."
Der Leitartikel betont, dass diese Störungen besonders während der Schwangerschaft und anderen Entwicklungsphasen besorgniserregend sind, jedoch bei Bewertungen der Arzneimittelsicherheit möglicherweise systematisch übersehen wurden. Noch alarmierender ist, dass Kombinationen dieser Medikamente – eine gängige Realität im klinischen Umfeld – synergistische Effekte erzeugen können, die toxische Metaboliten auf das 15-fache des Normalwerts erhöhen.
„Was Korade und Mirnics in diesem Zusammenhang aufdecken, ist besonders beunruhigend", bemerkt Dr. Licinio. „Wenn einzelne Medikamente eine Stoffwechselstörung nachahmen können, was sollen wir von ihren Wechselwirkungen halten? Wir verschreiben molekulare Cocktails ohne empirisches Wissen darüber, wie sie die Entwicklungsneurochemie verändern."
Der Leitartikel weist darauf hin, dass etwa 1-3% der Allgemeinbevölkerung Einzelallel-DHCR7-Mutationen trägt, die sie für diese Medikamente besonders anfällig machen könnten. Eine einzige Verschreibung könnte potenziell ihr biochemisches Gleichgewicht kippen, wobei zwei oder mehr Medikamente sie in einen Zustand versetzen könnten, der dem Smith-Lemli-Opitz-Syndrom ähnelt, einer schwerwiegenden Entwicklungsstörung.
Hauptimplikationen
• Weit verbreitete Psychopharmaka und andere Medikamente können die Sterolbiosynthese stören und potentiell Entwicklungsschäden verursachen • Derzeitige Arzneimittelzulassungsverfahren berücksichtigen trotz ihrer Prävalenz nicht die Auswirkungen der Polypharmazie • Genetische Anfälligkeit bei einem signifikanten Teil der Bevölkerung erhöht das Risiko • Die Entwicklungsanfälligkeit geht über die Schwangerschaft hinaus und umfasst Säuglingsalter, Kindheit und Adoleszenz • Regulatorische Änderungen und Anpassungen der klinischen Praxis sind dringend erforderlich
Handlungsempfehlungen
Der Leitartikel gibt spezifische Empfehlungen für sofortige Änderungen in der klinischen Praxis: • Schwangere mit DHCR7±-Genotyp sollten Medikamente mit 7-DHC-erhöhenden Nebenwirkungen vermeiden • Für Frauen im gebärfähigen Alter, die diese Medikamente benötigen, sollten genetische Tests in Betracht gezogen werden • Polypharmazie mit Medikamenten, die die Sterolsynthese stören, sollte während der Schwangerschaft vermieden werden • Patienten mit Smith-Lemli-Opitz-Syndrom sollten niemals Medikamente mit 7-DHC-erhöhenden Wirkungen erhalten
Für Regulierungsbehörden und die Pharmaindustrie fordert Dr. Licinio verpflichtende Screenings auf Sterolbiosynthese in Bewertungen der Entwicklungssicherheit, die Aufgabe der „Fiktion der Monotherapietests" und die Entwicklung von Bewertungsmethoden, die die realen Verschreibungsmuster widerspiegeln. In diesem Zusammenhang stellt sich die Frage, ob unsere derzeitigen Zulassungsverfahren insgesamt neu überdacht werden müssen, um komplexe biochemische Wechselwirkungen besser zu erfassen.
„Dies ist ein Aufruf zum Handeln. Nicht irgendwann. Jetzt", schließt Dr. Licinio.
Der Leitartikel „Medikamenten-induzierte Sterolstörung: Eine übersehene Bedrohung für die Gehirnentwicklung und öffentliche Gesundheit" erscheint am 22. April 2025 online in Brain Medicine (Genomic Press) und ist unter https://doi.org/10.61373/bm025d.0041 frei zugänglich.
Über Brain Medicine
Brain Medicine (ISSN: 2997-2639) ist eine hochwertige medizinische Fachzeitschrift, die von Genomic Press, New York, herausgegeben wird. Brain Medicine bietet eine neue Plattform für den interdisziplinären Weg von Innovationen in der grundlegenden Neurowissenschaft zu translationalen Initiativen in der Gehirnmedizin. Der Umfang der Zeitschrift umfasst die zugrundeliegende Wissenschaft, Ursachen, Ergebnisse, Behandlungen und gesellschaftliche Auswirkungen von Gehirnstörungen über alle klinischen Disziplinen und deren Schnittstellen hinweg.
Journal
Brain Medicine
Method of Research
Literature review
Subject of Research
People
Article Title
Medication-induced sterol disruption: An overlooked threat to brain development and public health
Article Publication Date
22-Apr-2025
COI Statement
The author declared no conflict of interest.