image: Medication-induced disruption of sterol biosynthesis poses significant risks to brain development and function. At the top center of this schematic lies the cholesterol molecule—an anchor of neurobiological integrity—flanked by the structure of haloperidol embedded within the brain, exemplifying one of over
30 FDA-approved compounds known to inhibit DHCR7. These agents, many of which are orally administered and processed through the gastrointestinal–hepatic axis, initiate biochemical disruptions at the level of first-pass metabolism, altering sterol homeostasis before the compounds even reach the central nervous system. The result: accumulation of toxic precursors such as 7-dehydrocholesterol (7-DHC) and their conversion into highly reactive oxysterols (top right), with well-established neurotoxic potential. On the left, a DNA strand signals genetic vulnerability,which can amplify these pathological cascades—particularly during periods of neurodevelopmental sensitivity (lower right). The diverse array of medications (pills, upper left) underscores the wide pharmacologic footprint of this off-target effect, raising serious concerns about additive or synergistic toxicity in the context of polypharmacy. Taken together, this mechanism—once overlooked—demands urgent attention as a pressing public health concern, particularly for developing brains and genetically susceptible populations.
Credit: Julio Licinio
纽约，纽约，美国，2025年4月22日 – 今日发表在《脑医学》期刊的一篇重要社论对一个先前被忽视的脑发育和公共健康威胁敲响了警钟：常用处方药物对甾醇生物合成的干扰。
这篇由《脑医学》主编胡利奥·利西尼奥(Julio Licinio)撰写的社论，回应了科拉德和米尔尼克斯(Korade and Mirnics)最近发表的一篇文章（https://doi.org/10.61373/bm025p.0011），该文章确认了超过30种FDA批准的药物——包括广泛处方的精神科药物如阿立哌唑(aripiprazole)、曲唑酮(trazodone)、氟哌啶醇(haloperidol)和卡立哌唑(cariprazine)——能够抑制DHCR7，这是胆固醇合成中的关键酶。
利西尼奥博士在社论中解释道："这种抑制作用会提高7-脱氢胆固醇(7-DHC)的水平，抑制胆固醇合成，并产生与先天性代谢疾病中观察到的甾醇谱无法区分的状况。这不是一个假设性担忧——它已在细胞系、啮齿动物模型和人类血液样本中得到了实证验证。"
该社论强调，这些干扰在妊娠期和其他发育阶段尤为令人担忧，但可能在药物安全评估中被系统性地忽视。更令人警惕的是，这些药物的组合——临床环境中的常见现实——可能产生协同效应，使有毒代谢物的水平升高至正常值的15倍。
"科拉德和米尔尼克斯在这一背景下的发现特别令人不安，"利西尼奥博士指出。"如果单个药物可以模拟代谢性疾病，我们应如何看待它们的相互作用？我们在开具分子鸡尾酒处方，却对它们如何改变发育神经化学没有实证知识。"
该社论指出，大约1-3%的一般人群携带单等位基因DHCR7突变，这可能使他们对这些药物特别脆弱。一次处方可能就会打破他们的生化平衡，而两种或更多药物可能使他们进入类似Smith-Lemli-Opitz综合征（一种严重的发育障碍）的状态。
主要启示
• 广泛使用的精神科药物和其他药物可能会干扰甾醇生物合成，潜在地导致发育伤害 • 尽管多重用药普遍存在，但当前的药物审批流程未能考虑到多重用药效应 • 相当比例人群中的遗传脆弱性增加了风险 • 发育脆弱性不仅限于妊娠期，还包括婴儿期、儿童期和青春期 • 迫切需要监管变化和临床实践调整
行动建议
该社论为临床实践的即时变化提出了具体建议： • DHCR7±基因型的孕妇应避免使用有7-DHC升高副作用的药物 • 应考虑对需要这些药物的育龄妇女进行基因检测 • 在妊娠期应避免涉及干扰甾醇合成的药物的多重用药 • Smith-Lemli-Opitz综合征患者绝不应接受有7-DHC升高效应的药物
对于监管机构和制药行业，利西尼奥博士呼吁在发育安全评估中强制进行甾醇生物合成筛查，摒弃"单一疗法测试的虚构"，并开发反映真实世界处方模式的评估方法。
"这是行动的呼吁。不是将来。而是现在，"利西尼奥博士总结道。
这篇题为"药物诱导的甾醇代谢紊乱：被忽视的脑发育和公共健康威胁"的社论于2025年4月22日在《脑医学》（基因组出版社）上线，可在https://doi.org/10.61373/bm025d.0041免费获取。
关于《脑医学》
《脑医学》（ISSN: 2997-2639）是由纽约基因组出版社出版的高质量医学研究期刊。《脑医学》是从基础神经科学创新到脑医学转化计划的跨学科途径的新家园。该期刊的范围包括脑疾病的基础科学、病因、结果、治疗和社会影响，跨越所有临床学科及其交叉领域。
Journal
Brain Medicine
Method of Research
Literature review
Subject of Research
People
Article Title
Medication-induced sterol disruption: An overlooked threat to brain development and public health
Article Publication Date
22-Apr-2025
COI Statement
The author declared no conflict of interest.