嗅觉环路协调帕金森病认知功能新机制

研究背景

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是全球第二大神经退行性疾病，在65岁以上的中老年人群中患病率约为2%，其病理学特征主要是黑质多巴胺神经元的丢失（50-70%）并伴有病理性α-synuclein蛋白聚集形成的路易氏小体。除了典型的运动功能障碍外，认知障碍是帕金森病一种常见的非运动症状，可发生于帕金森病病理进程的各个阶段。在PD早期，α-synuclein在嗅觉脑区中发生聚集和错误折叠，但是嗅觉系统的异常是否参与帕金森病认知障碍的病理过程仍不清楚，亟待探究。

研究表明，认知记忆的获取和形成主要依赖于嗅球和梨状皮层之间的神经连接。同时嗅球还与内嗅皮层-背侧海马回路相连，与认知记忆密切相关。这些表明嗅球、梨状皮层和内嗅皮层可能协同调节认知功能。临床研究也发现嗅觉刺激能够增厚海马、内嗅皮层和内侧颞叶等大脑结构，进而改善嗅觉辨别能力和整体认知水平。此外，在 PD 患者中检测到内嗅皮层和梨状皮层脑区萎缩。基于以上研究发现，嗅球、梨状皮层和内嗅皮层在PD认知功能中的作用值得深入探讨。

研究进展

研究团队首先从临床出发，分析PD 患者功能核磁成像数据，发现嗅球-梨状皮层和嗅球-内嗅皮层功能连接强度性降低。该团队同时利用多通道在体电生理的方法发现PD模型小鼠嗅球-梨状皮层beta振荡和嗅球-内嗅皮层gamma振荡同步化异常分别特异性介导认知记忆的形成和提取障碍。在本研究中，该团队进一步发现投射到梨状皮层和内嗅皮层的两群嗅球僧帽细胞表现出不同的空间分布和电生理特性。并且通过生物信息学方法分析PD患者和PD模型小鼠的转录组数据，发现了Bod1（biorientation defective 1）在PD患者以及PD模型小鼠中表达降低，同时结合多通道在体记录研究发现Bod1在编码嗅球-皮层神经振荡同步化异常介导的认知功能中发挥关键作用。

最后，研究团队探索了靶向嗅球神经振荡提高PD认知功能的临床转化潜能。深部脑刺激（deep brain stimulation, DBS）广泛应用于治疗顽固性脑部疾病，包括 PD、肌张力障碍和特发性震颤。结合DBS的研究方法，研究人员发现外源性给予嗅球高频电刺激可以逆转异常神经振荡活动并改善嗅球僧帽细胞中特异性Bod1缺失引起的认知记忆缺陷。该研究成果对于增加PD患者认知功能障碍的临床治疗手段具有重要指导意义。

未来展望

该研究成果首次报道了两条特异性的嗅球-皮层的神经环路通过不同频段的同步化神经振荡活动介导认知记忆的形成和提取，并揭示了其分子基础，同时探索了靶向嗅球的DBS治疗对PD认知功能的改善作用，基于以上发现，探索靶向嗅觉系统的治疗策略可能为诊断和治疗帕金森病认知功能障碍提供了新的线索和方向。