La terapia con partículas alfa emerge como una potente arma contra los tumores neuroendocrinos

LONDRES, Reino Unido, 4 de marzo de 2025 - En un exhaustivo artículo de revisión publicado en Genomic Press Viewpoint, investigadores están poniendo de relieve un enfoque revolucionario para abordar los tumores neuroendocrinos (NET), una forma de cáncer poco común pero de prevalencia creciente. Publicado hoy en Brain Medicine, el artículo titulado "Terapia con partículas alfa para tumores neuroendocrinos: Una revisión enfocada" explora cómo la terapia alfa dirigida (TAT) podría redefinir el tratamiento para pacientes donde la cirugía no es una opción viable. Escrito por el Dr. Kalyan M Shekhda, el Dr. Shaunak Navalkissoor y el Profesor Emérito Ashley B Grossman, este trabajo profundiza en la ciencia detrás de la TAT, sus primeros éxitos y los obstáculos que aún persisten.

Desde que las células neuroendocrinas fueron identificadas por primera vez hace más de 150 años, los NET han planteado un desafío único para la ciencia médica. Siendo la extirpación completa del tumor la única cura conocida, la incidencia creciente de NET ha impulsado la búsqueda de terapias innovadoras. La terapia con radionúclidos dirigida a receptores peptídicos (PRRT), que combina partículas radiactivas con moléculas como el octreótido para atacar células cancerosas, ha evolucionado significativamente. Aunque los emisores de partículas beta como el 177Lu-DOTATATE (Lutathera) se han convertido en estándar como terapia altamente eficaz y bien tolerada, sus limitaciones —principalmente la recaída en pocos años— han despertado el interés en las partículas alfa. ¿Por qué? Las partículas alfa son contundentes: liberan explosiones de alta energía en un corto alcance, destrozando el ADN tumoral mientras preservan el tejido sano. Las partículas alfa también son más eficaces en microambientes tumorales hipóxicos: un mecanismo por el cual las células tumorales pueden desarrollar resistencia a la quimioterapia y radioterapia convencional.

La Ciencia de la Precisión

La revisión desglosa la física y biología que impulsan el potencial de la TAT. Las partículas alfa, con su alta transferencia lineal de energía (LET), causan roturas irreparables de doble cadena en el ADN, mucho más letales para las células cancerosas que las muescas de cadena única producidas por las partículas beta. El Dr. Shekhda explica: "Las partículas alfa son como ataques quirúrgicos: de corto alcance, alto impacto y devastadoras para los tumores, incluso en entornos de bajo oxígeno donde otras terapias fallan". Los estudios demuestran que su eficacia biológica relativa supera a los emisores beta, planteando una pregunta tentadora: ¿podría la TAT cambiar el rumbo para pacientes con NET resistentes?

El Dr. Navalkissoor, coautor y especialista en medicina nuclear del Royal Free Hospital, añade: "Lo que hace particularmente emocionante a la terapia alfa dirigida es su potencial como herramienta de precisión para pacientes que han agotado las opciones de tratamiento convencionales. Desde nuestra experiencia clínica, estamos observando que las partículas alfa pueden superar mecanismos de resistencia que limitan las terapias tradicionales. La naturaleza altamente localizada de la radiación alfa significa que podemos administrar un tratamiento potente directamente a las células tumorales mientras minimizamos el daño colateral a los tejidos sanos".

Los ensayos preclínicos en modelos animales han sido prometedores. Experimentos con emisores alfa como 225Ac-DOTATATE y 212Pb-DOTAMTATE en ratones y ratas retrasaron el crecimiento tumoral con mínima toxicidad para riñones o médula ósea. Los estudios clínicos, aunque todavía muy preliminares, reflejan este optimismo. Un ensayo de fase I de 212Pb-DOTAMTATE reportó una tasa de control de enfermedad del 80% en pacientes sin tratamiento previo con PRRT, ganándose la codiciada designación de Terapia Revolucionaria de la FDA. Mientras tanto, el 225Ac-DOTATATE ha mostrado una tasa de control de enfermedad cercana al 90% en algunas cohortes con NET progresivos. Pero, ¿cómo se traducen estos primeros éxitos en resultados a largo plazo? Futuros ensayos explorarán los efectos a más largo plazo de estas terapias y sus posibles eventos adversos, aunque hasta la fecha los efectos no deseados parecen ser poco comunes y posiblemente no mayores que con la PRRT convencional.

Un Festschrift para una Leyenda Viviente

Este artículo se publica como parte de un Festschrift especial que conmemora el centenario del Dr. Seymour Reichlin, un titán de la neuroendocrinología nacido en 1924. El trabajo pionero del Dr. Reichlin sobre la regulación de células neuroendocrinas en la hipófisis, y posteriormente sobre interacciones neuroinmuno-endocrinas, sentó las bases para la teranóstica moderna –terapias como TAT que combinan diagnóstico y tratamiento. Con 100 años y aún cognitivamente agudo, el Dr. Reichlin sigue siendo una leyenda viviente cuya mentoría formó a generaciones de investigadores. Su curiosidad fue despertada por una tragedia personal –perder a su hermana por un tumor endocrino pancreático– e impulsó sus descubrimientos, desde el control hipotalámico de la hipófisis hasta la identificación de factores liberadores de hormonas. El enfoque de esta revisión en NET resuena con su legado, planteando: ¿cómo podría la TAT construir sobre sus conocimientos fundamentales para abordar cánceres endocrinos?

Desafíos en el Horizonte

A pesar de su promesa, la TAT no está exenta de obstáculos. Emisores alfa como el 213Bi se descomponen rápidamente, complicando la producción y administración, y emisores alfa como el 213Bi y el 225Ac pueden ser complejos de obtener. Las barreras regulatorias, altos costes y la necesidad de dosimetría precisa –medición de dosis de radiación a órganos– plantean desafíos adicionales. Sin embargo, están surgiendo soluciones. Empresas están desarrollando generadores de 212Pb, y técnicas avanzadas de microdosimetría podrían refinar los perfiles de seguridad. El profesor Grossman señala: "Estamos en un punto de inflexión. La tecnología está aquí, pero escalarla de manera sostenible es la próxima frontera". ¿Podría la colaboración internacional o métodos de producción ecológicos desbloquear todo el potencial de la TAT?

La toxicidad sigue siendo una preocupación, aunque rara. Un metanálisis sitúa los efectos secundarios graves en apenas un 2-3%, pero los datos a largo plazo son escasos. Los riñones, vulnerables a la intensa energía de las partículas alfa, podrían resultar un factor limitante. Los investigadores están explorando potenciadores como quimioterapia o inhibidores PARP para aumentar la eficacia de la TAT, planteando otra cuestión: ¿podrían las terapias combinadas amplificar su impacto sin comprometer la seguridad?

Por Qué Esto Importa Ahora

Los NET, aunque raros, están en aumento, y la TAT ofrece una línea de vida donde las terapias beta fallan, por ejemplo, cuando los tumores han desarrollado resistencia. Ensayos en curso, como el estudio ACTION-1 de 225Ac-DOTATATE, están programados para compararlo con la atención estándar, con resultados esperados en los próximos años. Esta es una historia de innovación al borde del avance. ¿Qué se necesitará para llevar la TAT desde ensayos de nicho a un uso generalizado? ¿Y cómo podría remodelar nuestro enfoque hacia otros cánceres?

El artículo, "Terapia con partículas alfa para tumores neuroendocrinos: Una revisión enfocada", es un testimonio tanto de la ciencia de vanguardia como de la influencia duradera del Dr. Reichlin –una convergencia de inspiración pasada y esperanza futura. Aparece en línea el 4 de marzo de 2025 en Brain Medicine (Genomic Press), donde es de libre acceso en https://doi.org/10.61373/bm025v.0023.

Acerca de Brain Medicine: Brain Medicine (ISSN: 2997-2639) es una revista de investigación médica de alta calidad publicada por Genomic Press, Nueva York. Brain Medicine es un nuevo hogar para la vía multidisciplinaria desde la innovación en neurociencia fundamental hasta iniciativas traslacionales en medicina cerebral. Defiende la ciencia rigurosa con impacto en el mundo real. El alcance de la revista incluye la ciencia subyacente, causas, resultados, tratamientos e impacto social de los trastornos cerebrales en todas las disciplinas clínicas y su interfaz.