阿尔法粒子疗法成为对抗神经内分泌肿瘤的强力武器

伦敦，英国，2025年3月4日 - 在《基因组出版社观点》（Genomic Press Viewpoint）发表的一篇全面综述中，研究人员聚焦于一种革命性方法，用于应对神经内分泌肿瘤（NETs）——一种罕见但日益普遍的癌症类型。今日发表在《脑医学》（Brain Medicine）上的文章《神经内分泌肿瘤的阿尔法粒子疗法：一项聚焦性综述》探讨了靶向阿尔法疗法（TAT）如何为手术不可行的患者重新定义治疗方案。由Kalyan M Shekhda博士、Shaunak Navalkissoor博士和Ashley B Grossman名誉教授共同撰写，这项工作深入探讨了TAT背后的科学原理、早期成功案例及未来面临的挑战。

自150多年前首次识别神经内分泌细胞以来，NETs一直对医学科学构成独特挑战。由于完全切除肿瘤是唯一的治愈方法，NETs发病率的上升促使科学家们寻求创新疗法。肽受体放射性核素疗法（PRRT）将放射性粒子与奥曲肽等分子结合，用于靶向癌细胞。虽然β粒子发射体如177Lu-DOTATATE（Lutathera）已成为高效且耐受性良好的标准疗法，但其局限性——主要是几年内复发——引发了对阿尔法粒子的兴趣。为什么？阿尔法粒子威力强大：它们在短距离内释放高能量爆发，摧毁肿瘤DNA的同时保护健康组织。阿尔法粒子在低氧肿瘤微环境中也更有效：这是肿瘤细胞可能产生对化疗和常规放疗耐药性的机制之一。

精准科学

该观点综述解析了驱动TAT潜力的物理和生物学原理。阿尔法粒子凭借其高线性能量传递（LET），能造成不可修复的DNA双链断裂——这对癌细胞的杀伤力远超β粒子导致的单链损伤。Shekhda博士解释道："阿尔法粒子就像外科手术式打击——短程、高影响力，对肿瘤具有毁灭性作用，即使在其他疗法失效的低氧环境中也能发挥效用。"研究表明，它们的相对生物学效能超过了β发射体，这引发了一个诱人的问题：TAT能否扭转顽固性NETs患者的命运？

共同作者、皇家自由医院核医学专家Navalkissoor博士补充道："靶向阿尔法疗法之所以特别令人兴奋，在于它作为精准工具为已耗尽常规治疗选择的患者提供了可能。从我们的临床经验来看，阿尔法粒子能够克服限制传统疗法的耐药机制。阿尔法辐射的高度局部性意味着我们可以直接向肿瘤细胞输送强效治疗，同时将对健康组织的附带损害降至最低。"

动物模型的前临床试验结果很有希望。在小鼠和大鼠中进行的阿尔法发射体实验（如225Ac-DOTATATE和212Pb-DOTAMTATE）延缓了肿瘤生长，对肾脏或骨髓的毒性极小。临床研究虽然仍处于初步阶段，但也呈现出这种乐观态势。212Pb-DOTAMTATE的一期试验在PRRT初治患者中报告了80%的疾病控制率，因此获得了美国FDA突破性疗法认定。同时，225Ac-DOTATATE在某些进展性NETs队列中显示出接近90%的疾病控制率。但这些早期成功如何转化为长期效果？未来的试验将探索这些疗法的长期效果及其可能的不良事件，尽管迄今为止，任何不良反应似乎都不常见，可能并不比常规PRRT更严重。

为一位活着的传奇献上学术纪念文集

本文作为特别学术纪念文集的一部分发表，纪念1924年出生的神经内分泌学巨匠Seymour Reichlin博士百年诞辰。Reichlin博士在垂体神经内分泌细胞调节，以及后来的神经内分泌-免疫相互作用方面的开创性工作，为现代诊疗学奠定了基础——如TAT这类融合诊断和治疗的疗法。如今100岁高龄的他思维依然敏锐，仍是一位活着的传奇，他的指导塑造了几代研究人员。他的求知欲源于个人悲剧——失去妹妹于胰腺内分泌肿瘤——并推动了他的突破性发现，从下丘脑对垂体的控制到识别激素释放因子。这篇综述聚焦于NETs，与他的遗产产生共鸣，提出一个问题：TAT如何在他的基础性见解上发展，以应对内分泌癌症？

前方的挑战

尽管前景光明，TAT仍面临障碍。213Bi等阿尔法发射体快速衰变，使生产和递送变得复杂，而213Bi和225Ac等阿尔法发射体的来源可能很复杂。监管障碍、高成本以及精确剂量测定（测量器官辐射剂量）的需求带来了进一步的挑战。然而，解决方案正在出现。企业正在开发212Pb发生器，先进的微剂量测定技术有望完善安全性特征。Grossman教授指出："我们正处于一个临界点。技术已经存在，但可持续地扩展它是下一个前沿。"国际合作或生态友好的生产方法能否释放TAT的全部潜力？

毒性仍然是一个值得关注的问题，尽管很少见。一项元分析将严重副作用定为仅2-3%，但长期数据稀少。肾脏由于易受阿尔法粒子强烈能量的影响，可能成为限制因素。研究人员正在探索化疗或PARP抑制剂等增强剂以提高TAT的功效——这引发另一个问题：联合疗法是否能在不损害安全性的情况下放大其影响？

为何此刻意义重大

NETs虽然罕见，但正在增加，TAT在β疗法失效处提供了生命线，例如当肿瘤已经产生耐药性时。正在进行的试验，如225Ac-DOTATATE的ACTION-1研究，旨在将其与标准治疗进行比较，结果将在未来几年公布。这是一个处于突破边缘的创新故事。将TAT从小众试验推广到广泛应用需要什么？它又将如何重塑我们对其他癌症的治疗方法？

论文《神经内分泌肿瘤的阿尔法粒子疗法：一项聚焦性综述》是尖端科学和Reichlin博士持久影响力的见证——过去灵感与未来希望的融合。该文于2025年3月4日在《脑医学》（基因组出版社）在线发表，可在https://doi.org/10.61373/bm025v.0023免费访问。

关于《脑医学》

《脑医学》（ISSN: 2997-2639）是由纽约基因组出版社出版的高质量医学研究期刊。《脑医学》为从基础神经科学创新到脑医学转化计划的跨学科途径提供新家园。它倡导具有现实世界影响力的严谨科学。该期刊的范围包括跨所有临床学科及其接口的脑部疾病的基础科学、原因、结果、治疗和社会影响。