Un inhibidor de quinasas induce anticoncepción reversible en ratones macho

Los investigadores informan que un inhibidor que apunta a la quinasa STK33 –una proteína esencial para la fertilidad masculina en humanos y ratones– induce de manera efectiva la infertilidad reversible en ratones macho sin toxicidad u otros efectos adversos en la función reproductiva.  Estos hallazgos subrayan el potencial de STK33 como diana farmacológica, ofreciendo una prometedora vía para el desarrollo de anticonceptivos masculinos no hormonales y reversibles. La anticoncepción es crucial para la planificación familiar, al permitir a las personas elegir si desean concebir, cuándo hacerlo y cuántos hijos tener. Sin embargo, los avances en anticoncepción han sido limitados en las últimas décadas, especialmente para los hombres. Actualmente, no existen anticonceptivos orales efectivos para hombres. Si bien se están investigando en ensayos clínicos enfoques basados en hormonas para la anticoncepción masculina y han mostrado algunos resultados prometedores, ninguno ha sido aprobado para uso general. Los objetivos no hormonales presentan una prometedora vía, potencialmente con menos efectos secundarios. Sin embargo, se han desarrollado pocos inhibidores de pequeña molécula no hormonales y aún menos han demostrado eficacia contraceptiva en modelos preclínicos. La quinasa de serina/treonina homocigota 33, también llamada STK33, es esencial para la fertilidad masculina. Estudios previos han demostrado que las mutaciones en STK33, tanto en ratones como en humanos, resultan en infertilidad debido a defectos en la motilidad y morfología del esperma sin generar otros problemas de salud significativos, lo que sugiere el uso de STK33 como un objetivo viable para la anticoncepción masculina. A fin de identificar inhibidores específicos de STK33, Angela Ku y sus colegas realizaron un cribado de medicamentos a gran escala empleando una colección de compuestos de bibliotecas químicas codificadas en ADN que contiene miles de millones de compuestos.  Tras descubrir varios inhibidores potentes específicos de STK33, Ku y sus colegas produjeron estructuras cristalinas de STK33 con algunos de los compuestos identificados y utilizaron la información como ayuda en el diseño de moléculas guiadas por la estructura. Uno de los compuestos más prometedores, CDD-2807, demostró una reducción de la fertilidad in vivo en ratones macho. Según estos hallazgos, CDD-2807 no mostró toxicidad, cruzó eficientemente la barrera sangre-testículo, no se acumuló en el cerebro e indujo un efecto anticonceptivo que reflejaba las alteraciones genéticas de STK33 sin alterar el tamaño del testículo. Cabe destacar que Ku y sus colaboradores encontraron que los efectos anticonceptivos del inhibidor eran reversibles y los ratones recuperaron su fertilidad al poco de suspenderse el tratamiento. "Cualquier fármaco anticonceptivo potencial debe someterse a pruebas extensas para demostrar una eficacia muy alta y descartar efectos adversos en los niveles hormonales, la función reproductiva general y el impacto en la descendencia. Además, se necesitan estudios a largo plazo para evaluar los posibles riesgos asociados con el uso prolongado", escriben Jerrett Holdaway y Gunda Georg en un artículo de Perspective relacionado.  "Sin embargo, los hallazgos sustentan el papel esencial de STK33 en la fertilidad masculina y proporcionan evidencia convincente de que esta diana puede ser alcanzada mediante fármacos y resulta en infertilidad masculina reversible".