激酶抑制剂可在雄性小鼠中诱导可逆性节育

据研究人员报告，一种以激酶 STK33（一种对男性和雄性小鼠生育能力至关重要的蛋白质）为靶点的抑制剂可有效地在雄性小鼠中诱导可逆性不育，且它不会对生殖功能产生毒性或其他不良影响。这些发现凸显了 STK33 具有可成为用药靶点的潜力，从而为开发一种非激素性的男性可逆性避孕药提供了一条前途看好的路径。避孕对计划生育至关重要，因为它能让个人选择是否想受孕、何时怀孕及生几个孩子。然而，近几十年来，避孕措施方面的进步有限，而男用避孕措施的进展尤其乏善可陈。目前，尚无有效的男性口服避孕药。尽管基于激素的男性避孕方法正在临床试验中进行测试，并显示出一些有希望的结果，但对它们的普遍应用尚未得到批准。非激素靶标是一种有希望且副作用可能较少的避孕途径。然而，已研发的小分子类非激素性抑制剂屈指可数，而在临床前模型中证明具避孕效果的抑制剂更是寥寥无几。纯合型丝氨酸/苏氨酸激酶 33（也称 STK33）对雄性的生育能力至关重要。先前的研究显示，雄性小鼠和男性中出现的 STK33 突变都会因精子活力和形态学缺陷而导致不育，但这些突变不会产生其他重大的健康问题，提示 STK33 可成为一种有望成功的雄性避孕标靶。Angela Ku 和同事在集合了数十亿种化合物的 DNA 编码的化学品库中进行了大规模的药物筛选，旨在发现 STK33 的特异性抑制剂。在发现了几种 STK33 的强效特异性抑制剂后，Ku 等人用一些已鉴定的化合物获得了 STK33 的晶体结构，并利用这些信息来协助进行由结构引导的分子设计。在这些分子中，最有前途的化合物之一（即CDD-2807）被证明可在雄性小鼠体内导致其生育能力降低。据这些研究结果披露，CDD-2807 没有毒性，它能有效地穿过血-睾屏障，不会在脑中积聚，并能诱导避孕作用——这种作用与遗传性 STK33 扰动相似，但睾丸的大小却不会改变。重要的是，Ku 等人发现，该抑制剂的避孕效果是可被逆转的，即小鼠在停用该抑制剂后不久就能恢复其生育能力。Jerrett Holdaway 和 Gunda Georg 在相关的《视角》中写道：“任何可能的避孕药都必须经过广泛测试以证明其具有非常高的功效，而且需证明其对激素水平、整体生殖功能和后代无不良影响。此外，还需进行长期研究以评估与避孕药长期使用相关的潜在风险。尽管如此，这些研究结果证实， STK33 对男性生育能力具有重要作用，它们提供的令人信服的证据表明，可用药物作用于该靶点，并产生可被逆转的男性不育。”