JMC | Insilico Medicine 通过生成性人工智能发现治疗癌症的强效选择性 MYT1 抑制剂

在全球范围内，乳腺癌和妇科癌症严重威胁着女性的健康和整体生活质量。为了确定新疗法的潜在靶点，英矽智能的研究团队利用专有的由人工智能驱动的靶点识别平台PandaOmics，分析了五种妇科癌症的数据，包括卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、乳腺癌，以及三阴性乳腺癌。值得注意的是，在所有疾病中，MYT1靶点和这些疾病的相关性始终位居前列。

MYT1是Wee1-激酶家族的成员，该蛋白在大多数正常组织中很少表达，但在多种癌症中高度表达。研究发现，MYT1抑制和CCNE1扩增构成合成致死机制，在细胞周期调控中发挥关键作用。这表明抑制MYT1是通过合成致死策略潜在治疗CCNE1扩增肿瘤的一种很有前景策略。

然而，MYT1与Wee1高度同源，这使得设计高选择性的MYT1抑制剂充满挑战性。在本研究中，英矽智能在人工智能驱动的小分子生成平台Chemsitry42的支持下克服了这个难点。利用Chemistry42基于结构的药物设计（SBDD）策略，并设置严格的相似性和选择性筛选指标，英矽智能从头开始设计了一系列靶向MYT1的化合物。在这些结构新颖的化合物中，有一个系列脱颖而出被选为苗头化合物。

英矽智能随后对该复合物进行了 X 射线晶体结构分析，发现细微的化学结构修改对化合物活性有重大影响。这些发现为进一步优化分子提供了指导，并使得英矽智能 发现了先导化合物。该先导化合物 21 具有良好的 MYT1 活性，对 Wee1 和其他激酶具有出色的选择性，从而降低了脱靶效应的潜在风险，使得化合物更为安全。在临床前研究中，化合物还显示出理想的体内抗肿瘤功效，和具有开发潜力的 ADME 和 PK/PD 性质。

本篇论文的第一作者、英矽智能MYT1项目药物化学负责人王亚洲博士表示，"这个项目的创新方法不仅提供了一种有效的靶点识别策略，还发现了一种具有开发潜力的高选择性 MYT1 抑制剂。这个先导化合物的发展既拓展了Insilico的合成致死管线，也为寻找一种惠及患者的更安全、更有效的治疗策略提供了新思路。”

关于英矽智能

英矽智能是一家由生成式人工智能（AI）驱动的临床阶段药物研发公司，通过下一代人工智能系统连接生物学、化学和临床试验分析，利用深度生成模型、强化学习、转换模型等现代机器学习技术，构建强大且高效的人工智能药物研发平台，识别全新靶点并生成具有特定属性分子结构的候选药物。英矽智能聚焦癌症、纤维化、免疫、中枢神经系统疾病、衰老相关疾病等未被满足医疗需求领域，推进并加速创新药物研发。

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