image: 年轻细胞响应刺激产生 H2O2并通过基于 PRDX2 的氧化还原继电器转导信号，从而激活RRC。然而，在衰老细胞中，PRDX2 过氧化的增加导致其传感器活性降低，显示出低 H2O2 敏感性的抵抗特征并导致 RRC 下降。这与胰岛素受体敏感性降低导致的胰岛素抵抗类似，所以我们将衰老细胞中的这种类似胰岛素抵抗的现象命名为氧化还原应激响应抵抗 (RRR)。 view more
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衰老与氧化还原应激密切相关。自由基衰老学说认为自由基对大分子氧化损伤导致衰老，然而半个多世纪以来抗氧化延缓衰老临床应用仍是挑战，提醒我们重新审视自由基衰老学说。过去大多数关于氧化还原和衰老的研究主要集中在静息状态活性氧的高低。很少关注氧化还原刺激的动态反应能力。
中国科学院生物物理研究所陈畅课题组在前期研究中提出氧化还原应激反应能力（Redox-stress Response Capacity, RRC）的新概念，并发现RRC下降是衰老的一个本质特征。那么衰老为什么RRC下降呢？陈畅课题组最新研究发现在衰老细胞或线虫个体中存在类似胰岛素抵抗的“氧化还原应激响应抵抗（Redox-stress Response Resistance, RRR）”现象，并揭示过氧化物酶2（peroxiredoxin 2，PRDX2）过氧化导致RRR的新机制。相关研究论文“Redox-stress response resistance (RRR) mediated by hyperoxidation of peroxiredoxin 2 in senescent cells”发表在Science China Life Sciences(《中国科学：生命科学》英文版)。
研究者以复制型衰老细胞和线虫为模型，发现PRDX2作为一个H2O2感受器介导RRC。年轻细胞响应刺激产生 H2O2 并通过基于 PRDX2 的氧化还原继电器（redox-relay）转导信号，从而激活 RRC。敲低PRDX2会导致细胞RRC下降从而加速细胞衰老，prdx-2突变的线虫也表现出下降的RRC。机制研究发现衰老细胞和衰老线虫中PRDX2的过氧化修饰显著增加，PRDX2感受器活性显著下降。在衰老细胞中同时过表达PRDX2和特异性介导PRDX2-SO2还原的酶Sulfiredoxin（SRX）能够挽回RRC的下降延缓细胞衰老。用高浓度的H2O2处理年轻细胞诱导高水平的PRDX2-SO3，可以模拟衰老细胞的RRC下降。这些结果说明在衰老细胞中PRDX2过氧化的增加导致其感受器活性的降低，显示出低H2O2敏感性的抵抗特征并导致RRC下降（如图）。
这种衰老细胞的抵抗现象与胰岛素受体敏感性降低导致的胰岛素抵抗类似，所以研究者将其命名为氧化还原应激响应抵抗（redox-stress response resistance, RRR）。RRR与胰岛素抵抗的相似性表现在三个方面：1）表型相似：在胰岛素抵抗型糖尿病患者中，血浆胰岛素水平较高，但靶器官对胰岛素不敏感，因此胰岛素信号通路被阻断；在衰老细胞中，H2O2水平较高，但细胞对H2O2不敏感，因此氧化还原信号通路被阻断。2）后果相似：胰岛素抵抗导致葡萄糖吸收和利用效率降低，血糖水平升高；RRR导致抗氧化激活能力和蛋白质降解能力降低，受损蛋白质积累增加。3）机制相似：胰岛素受体活性降低导致靶器官对胰岛素不敏感；衰老细胞中，由于PRDX2的过氧化导致PRDX2传感器活性降低，导致细胞对H2O2不敏感。
总之，衰老中的RRR现象是一个重要的新发现，揭示了衰老的动态特征，也解释了衰老过程RRC下降的原因。与自由基衰老学说不同的是，该研究从氧化还原应激生理功能维持的角度，揭示了衰老的氧化还原调控新机制，提出通过延迟RRR可能是干预衰老的有效新策略，为延缓衰老和生命健康提供了全新思路，具有重要意义。
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