image: 三个局灶性癫痫家系的致病变异鉴定（图1） view more
Credit: ©《中国科学》杂志社
Science China Life Sciences杂志近期报道了来自中南大学湘雅医院唐北沙团队（曾胜等）、中科院神经所刘静宇团队（杜士月等），以及华中科技大学张珞颖团队（宋力等）的研究成果。癫痫（Epilepsy）是最常见的严重脑部疾病之一，影响全球超过7000万人。癫痫病因复杂，80%以上的癫痫与遗传因素有关，部分癫痫呈孟德尔遗传。因此，探究癫痫的致病基因和发病机制有助于对癫痫疾病的临床认识及精准诊疗。2013年，GATOR1复合体首次被证实与遗传性癫痫有关，但其致病机制未完全阐明。
中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）刘静宇研究员课题组与中南大学湘雅医院唐北沙教授团队合作收集了三个遗传性局灶性癫痫家系。通过经典的连锁定位分析结合全外显子组测序等方法，鉴定了这三个家系的患者分别携带NPRL3基因致病变异：c.319_629del、c.937_945del和c.1514dupC和（图1）。
研究团队发现NPRL3 c.937_945del、c.319_629del和c.1514dupC突变体不影响NPRL3-NPRL2二聚体的形成，但这种NPRL3突变体参与形成的二聚体与DEPDC5的结合能力丧失，并导致GATOR1复合体的形成受到严重影响，进而对mTORC1通路活性的抑制能力下降 （图2）。
该研究首次运用果蝇模型发现nprl3 RNAi果蝇可以诱发出现癫痫样行为。而且敲低果蝇GATOR1复合体的任一组分（nprl3、nprl2和iml1）都会引起果蝇的癫痫样行为。这些结果进一步支持了GATOR1信号传导的缺陷在癫痫发生中的贡献。同时，该研究也发现nprl3 RNAi果蝇的突触扣结数量增加，且兴奋性谷氨酸受体的表达水平增加，该结果可能是造成果蝇出现癫痫样行为的病理基础，并提示NPRL3基因相关的癫痫是一类与发育相关的疾病（图3）。
研究详情请见原文：
Functional characterization of novel NPRL3 mutations identified in three families with focal epilepsy
https://link.springer.com/article/10.1007/s11427-022-2313-1
Journal
Science China Life Sciences