Degradación del ARN viral para tratar la infección por SARS-CoV-2

El desarrollo de vacunas contra el SARS-CoV-2 ha sido rápido, pero el aumento de variantes obliga a los científicos a modificar los tratamientos con frecuencia. Lo ideal sería que las terapias se enfocaran en las proteínas víricas resistentes a las mutaciones, pero esto ha resultado difícil. Sin embargo, investigadores que publican en ACS Central Science han desarrollado un sistema que ataca y degrada directamente el genoma del ARN vírico, lo que reduce la infección en ratones. El método podría adaptarse para combatir muchos virus, así como para tratar diversas enfermedades.

Las vacunas y los fármacos antivirales suelen dirigirse a proteínas críticas para la infección y replicación víricas. Sin embargo, esta focalización induce una presión evolutiva para que el virus mute, lo que reduce la eficacia de los tratamientos existentes y exige el desarrollo de nuevas vacunas y fármacos. Para evitar este problema, los investigadores se han centrado en estructuras muy conservadas dentro del genoma del ARN vírico. Otros grupos han vinculado ligandos de ARN de moléculas pequeñas a ligandos de ribonucleasas L (RIBOTAC), con lo que han creado degradadores que dependen de la expresión de ribonucleasas en las células, que varía según los tejidos. Para evitar esta dependencia, Gonçalo J. L. Bernardes, Konstantinos Tzelepis, Sigitas Mikutis y sus colegas demostraron que la unión de imidazol al ARN podía degradar el ácido nucleico, por lo que se preguntaron si la unión de imidazol a una molécula que se une al ARN provocaría una degradación selectiva.

Para lograrlo, el equipo utilizó piridostatina (PDS), que se une a estructuras de ARN G-cuádruple (G4), y MTDB, que se une a pseudonudos de betacoronavirus, como moléculas que se unen al ARN. A continuación, los investigadores añadieron a cada compuesto un ligando e imidazol y denominaron a estas moléculas degradadores de ácidos nucleicos inducidos por proximidad (PINAD, por sus siglas en inglés). Al acercar el imidazol al ARN, ambos PINAD degradaron el ARN del SARS-CoV-2. Además, los compuestos resultaron eficaces cuando se probaron en células infectadas con SARS-CoV-2 y sus variantes alfa y delta. Y lo que es más importante es que cuando los investigadores administraron el degradador MTDB a ratones infectados con SARS-CoV-2, la carga viral se redujo, al igual que los niveles de un biomarcador de infección y replicación viral. Los investigadores afirman que su sistema debería permitir convertir cualquier molécula pequeña que se une al ARN en un PINAD, de modo que algún día pueda utilizarse para atacar y destruir otros ARN relacionados con enfermedades. Esta lista podría incluir trastornos como la enfermedad de Alzheimer o la de Huntington, al dirigirse a los ARNm de proteínas mal plegadas que, de otro modo, han resultado difíciles de atacar.

Los autores agradecen la financiación de UK Research and Innovation (UKRI), Wellcome Trust, Jardine Foundation, Cambridge Trust, Agencia Estatal de Investigación, UKRI Medical Research Council, Leukemia UK y Cancer Research UK.

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