Una enzima del proceso de división celular identificada como potencial nueva diana terapéutica para el cáncer

Para crear nuevas células, las existentes deben dividirse. Este es un proceso continuo, frecuente y ubicuo que comienza en la concepción y termina con la muerte. Se estima que hay 37 billones de células en los tejidos y órganos del cuerpo humano, cada una de las cuales se origina a partir de una célula que se divide en dos.

Cuando la división celular falla, puede provocar la creación de nuevas células con un número anormal de cromosomas, un fenómeno conocido como aneuploidía. La frecuencia con la que se producen los errores de segregación cromosómica se conoce como inestabilidad cromosómica (CIN). En algunos casos, por ejemplo, en un embrión en desarrollo, esto puede promover el aborto espontáneo y en otros, puede contribuir a enfermedades humanas como el cáncer. La aneuploidía y la CIN son rasgos comunes en los tumores particularmente agresivos. 

Se estudia la división celular para comprender cómo se produce la segregación cromosómica sin errores cada vez que una célula se divide. También se investiga por qué y cómo pueden producirse los errores que generan las células aneuploides. 

Una segregación cromosómica fiel depende totalmente de la unión correcta entre los cromosomas y el huso mitótico, la maquinaria molecular que empuja los cromosomas hacia los extremos opuestos de una célula. El huso está formado por microtúbulos, tubos huecos largos formados por proteínas. Los microtúbulos deben permanecer lo suficientemente estables para mover y alinear los cromosomas, pero también lo suficientemente dinámicos para permitir la corrección de las uniones erróneas antes de que los cromosomas se separen y se segreguen. 

Esta dinámica de los microtúbulos y su precisa regulación son procesos fundamentales para comprender cómo se dividen las células. Su importancia se destaca por la identificación de un compuesto a principios de la década de 1970 que todavía se usa actualmente en la quimioterapia. El tratamiento estabiliza directamente los microtúbulos, lo que hace que las células cancerosas se autodestruyan. 

Para la Profesora de Investigación ICREA Isabelle Vernos, jefa de grupo en el programa de investigación de Biología Celular Cuantitativa en el Centro de Regulación Genómica (CRG), aún no se comprende completamente cómo se regula la dinámica de los microtúbulos durante la división celular en el cáncer. Una mayor comprensión podría revelar nuevos mecanismos que explotar. Su último estudio, publicado la semana pasada en Nature Communications, revela posibles nuevas dianas terapéuticas viables en el cáncer. 

Los microtúbulos sufren diversas modificaciones en diferentes tipos de células y tejidos que meticulosamente definen sus funciones específicas. En este trabajo, el equipo científico vio que la Tubulina Tirosina Ligasa probable 11, también conocida como TTLL11, es una enzima que modifica los microtúbulos del huso. Específicamente, la enzima agrega cadenas de glutamato a la superficie de los microtúbulos. Este es un proceso conocido como poliglutamilación. 

Descubrieron que la poliglutamilación de los microtúbulos define el dinamismo y la estabilidad de los microtúbulos del huso, lo que a su vez asegura la correcta segregación de los cromosomas. Las imágenes secuenciales revelaron que sin TTLL11, las células y los embriones de pez cebra tenían muchas más probabilidades de sufrir errores de segregación cromosómica. 

Cuando examinaron los niveles de TTLL11 en el cáncer, en comparación con el tejido sano, mediante datos del Cancer Genome Atlas, una base de datos pública que incluye características moleculares de más de 20.000 cánceres primarios emparejados con muestras normales que abarcan 33 tipos de cáncer, encontraron que TTLL11 estaba significativamente regulado a la baja en cada uno de estos tumores en comparación con el tejido normal correspondiente. 

“Encontramos que los niveles bajos de TTLL11 son altamente específicos para el cáncer. Esto es emocionante porque desvela otra fase que describe cómo se regulan los microtúbulos durante la división celular en el cáncer. Los fármacos que interfieren con la dinámica de los microtúbulos ya son una de las terapias de primera línea más exitosas contra el cáncer. Si esto resulta ser una nueva diana terapéutica que sea viable, nuestros hallazgos allanan el camino para la creación de una nueva generación de fármacos más precisos y efectivos que los tratamientos convencionales”, explica la Dra. Vernos. 

Los autores del estudio también explicaron por qué los niveles bajos de TTLL11 afectan a la división celular. “Los microtúbulos deben establecer conexiones estables con los cromosomas para alinearlos y separarlos. Estas conexiones también deben ser lo suficientemente flexibles para corregirse a tiempo y evitar errores durante la segregación. Los microtúbulos en las células cancerosas tienen niveles bajos de TTLL11. Esto hace que los microtúbulos sean demasiado inflexibles, favoreciendo la segregación de los cromosomas sin errores corregidos, que resultarán en células aneuploides. Queda por demostrar si este es un mecanismo explotado por las células cancerosas para crecer y generar diversidad a través de los errores aleatorios de segregación cromosómica. Esto constituye nuevas e interesantes vías de investigación”, concluye la Dra. Vernos. 

La investigación se publica en Nature Communications y está dirigida por la Dra. Isabelle Vernos en el CRG. Entre los colaboradores se encuentran los Profesores de Investigación ICREA Dra. Verena Ruprecht y Dr. Luis Serrano, también en el CRG, así como a Carsten Janke en el Institut Curie. Entre los autores se encuentran Iván Zadra, Senda Jiménez, Miquel Anglada, Carolina Segura y Zachary Compton.