Los biomarcadores del envejecimiento son impredecibles para valorar los resultados sobre la salud

Todos envejecemos y morimos, pero aún no sabemos por qué. La dieta, el ejercicio y el estrés afectan a nuestra esperanza de vida, pero los procesos subyacentes que impulsan el envejecimiento siguen siendo un misterio. A menudo, medimos la edad contando nuestros años desde el nacimiento y, sin embargo, nuestras células no entienden nada del tiempo cronológico. Nuestros órganos y tejidos pueden envejecer más rápida o lentamente, independientemente del número de órbitas que recorremos alrededor del sol.

Por esta razón, la ciencia busca desarrollar métodos para medir la “edad biológica” de nuestras células, una cifra que puede ser diferente a nuestra edad cronológica. En teoría, los biomarcadores del envejecimiento podrían proporcionar una forma de medir la salud que podría revolucionar la manera en que practicamos la medicina. Se podría usar un biomarcador de envejecimiento para rastrear la edad biológica a lo largo del tiempo y medir el efecto de la dieta, el ejercicio o ciertos fármacos y predecir sus efectos para prolongar o mejorar la calidad de la vida. Se podría descubrir o diseñar un biomarcador en función de su efecto sobre la edad biológica. En otras palabras, podríamos empezar a tratar el envejecimiento en si mismo.

Sin embargo, hasta la fecha no se ha validado ninguna prueba que mida la edad biológica de manera precisa y altamente predictiva. En parte, esto se debe a que todavía no sabemos qué causa el envejecimiento y, por lo tanto, no podemos medirlo. El progreso definitivo en el campo requiere la validación de biomarcadores a lo largo de la vida de un paciente, algo prácticamente imposible de llevar a cabo dada la larga esperanza de vida de las personas.

Para comprender los componentes irreductibles del envejecimiento y cómo se pueden medir y probar, la ciencia recurre al uso de animales en el laboratorio. A diferencia de los humanos, el gusano C. elegans vive un promedio de dos semanas, lo que facilita la recopilación de datos de comportamiento y esperanza de vida que, de otro modo, requeriría siglos.

Un C. elegans comienza la etapa adulta de su vida explorando vigorosamente su entorno. Con el tiempo, disminuyen la velocidad y dejan de arrastrarse, una etapa de comportamiento conocida como cese de movimiento vigoroso (VMC por sus siglas en inglés). VMC es un biomarcador del envejecimiento y un indicador de la salud de los nematodos. Los estudios de nematodos genéticamente idénticos han demostrado que es un buen indicador de la esperanza de vida de un gusano. Al mismo tiempo, las intervenciones diseñadas para alterar el envejecimiento pueden afectar de manera desproporcionada al VMC en comparación con la esperanza de la vida, y viceversa. Un equipo científico del Centro de Regulación Genómica (CRG), en Barcelona, busca entender por qué sucede esto y lo que significa para el proceso de envejecimiento en los humanos.

El Dr. Nicholas Stroustrup, jefe de grupo en el programa de investigación de Biología de Sistemas del CRG, es el responsable de construir el 'Lifespan Machine', un dispositivo que puede seguir la vida y la muerte de decenas de miles de nematodos a la vez. Los gusanos viven en una placa de Petri bajo la atenta mirada de un escáner que les monitorea toda su vida. Al generar imágenes de los nematodos una vez por hora durante meses, el dispositivo recopila datos a una resolución y escala estadística enorme.

El equipo de investigación descubrió que los nematodos tienen al menos dos procesos de envejecimiento parcialmente independientes que tienen lugar al mismo tiempo: uno que determina el VMC y el otro determina el momento de la muerte. Los resultados se publican hoy en la revista PLOS Computational Biology. Si bien ambos procesos siguen trayectorias diferentes, sus tasas se correlacionan entre si, es decir, en los individuos en los que la VMC se produjo a una tasa acelerada, también lo hizo la hora de la muerte y viceversa. En otras palabras, el estudio reveló que cada nematodo tiene al menos dos edades biológicas distintas.

El hallazgo fue posible gracias al uso de una herramienta genética que permite controlar la tasa de envejecimiento de los nematodos, pudiendo controlar la esperanza de vida promedia para la población en cada placa de Petri. La herramienta funciona marcando el ARN polimerasa II, la enzima que produce el ARNm, con una molécula pequeña. Los gusanos fueron alimentados con diferentes cantidades de la hormona auxina, que controla con precisión la actividad del ARN polimerasa II. Modulando la actividad de la enzima se puede modular la esperanza de vida de los gusanos, haciendo posible que oscile entre dos semanas y unos pocos días.

Los seres humanos son más completos y, en muchos sentidos, más complejos que los nematodos, por lo que es probable que tengan un número mayor de edades biológicas que los nematodos. En conjunto, el estudio demuestra cómo múltiples procesos de envejecimiento, en su mayoría independientes, pueden funcionar en conjunto para hacer que diferentes partes del animal envejezcan a diferentes ritmos. Los hallazgos cuestionan el concepto de que los animales tienen una medida única y unitaria de la edad biológica que puede ser indicativa de la salud general de un individuo.

El estudio también demuestra que, independientemente de las mutaciones e intervenciones que alteran la esperanza de vida en los nematodos, la correlación estadística entre las distintas edades biológicas se mantiene constante. Esto sugiere la existencia de una cadena de mando invisible, o estructura jerárquica, que regula los procesos de envejecimiento de los gusanos y cuyos mecanismos aún no se han descubierto. Esto significa que, si bien los procesos de envejecimiento pueden ser independientes, también es cierto que algunas personas envejecen “rápidamente” y otras envejecen “lentamente”, en el sentido de que muchos de sus procesos de envejecimiento actúan de manera similar más rápida o más lentamente que los de sus coetanios.

El estudio cuestiona una suposición crucial de los biomarcadores del envejecimiento: que cuando intervenciones como el ejercicio o la dieta "rejuvenecen" un biomarcador, es una buena señal de que la biología subyacente ha cambiado de manera similar. “Nuestro modelo muestra que los biomarcadores pueden desvincularse trivialmente de los resultados porque miden un proceso de envejecimiento que no está directamente relacionado con el resultado, sino que simplemente se correlaciona con él en un sistema de procesos jerárquicos”, explica el Dr. Stroustrup. "Es decir, el hecho de que dos partes de un individuo tiendan a correlacionarse en su edad biológica, no significa que una sea la causa de la otra, o que es probable que compartan mecanismos de envejecimiento".

Los hallazgos tienen implicaciones para los consumidores de productos comerciales que ofrecen evaluar la edad biológica. Las pruebas de edad biológica utilizan paneles de biomarcadores supuestamente diversos. Según los autores del estudio, estas pruebas podrían medir miles de aspectos diferentes en un individuo, pero estos aspectos se podrían confundir de manera idéntica.

Según el Dr. Stroustrup, la solución radica en encontrar biomarcadores que midan procesos de envejecimiento distintos e interactivos que también se correlacionen mínimamente entre sí. “Los biomarcadores utilizados para evaluar la edad biológica pueden cambiarse sin que esto signifique pasar de un ‘envejecimiento rápido’ a un 'envejecimiento lento'. Los investigadores deberían centrarse en medir el efecto de las intervenciones sobre los resultados funcionales, en lugar de suponer que los cambios en los biomarcadores predecirán los resultados de forma directa”, concluye.