image: A，通过细胞内蛋白印迹技术显示药物库抑制剂对RAW264.7细胞中BTLA表达水平的影响的热图。其中抑制（左）和增强（右）BTLA表达的前10种药物。B，经鉴定可增强BTLA活性的化合物的分子结构。C，CLP和CLP+CP-673451组小鼠脾脏组织中BTLA表达采用免疫荧光染色（红色）。细胞核用DAPI（蓝色）染色。比例尺，20μm/50μm。流式细胞技术检测脓毒症后第1天脾脏CD4+T细胞、CD8+T细胞和B细胞中BTLA的表达。D，比较脓毒症后第1天和第3天CLP和CLP+CP-673451组小鼠脾脏样本中BTLA-mRNA表达量的柱状图。**，P<0.01。E、经或未经CP-673451治疗的CLP模型小鼠的生存率分析。 view more
Credit: ©《中国科学》杂志社
该研究由蒋建新院士/曾灵副研究员（陆军军医大学，创伤、烧伤和复合伤国家重点实验室）主持。该团队筛选了一个高选择性激酶抑制剂文库，发现CP-673451可以上调免疫细胞上的BTLA表达，降低脓毒症相关死亡率（见下图）。
该团队还发现，CP-673451治疗主要增强CD4+T、CD8+T淋巴细胞和B淋巴细胞中的BTLA表达。经CP-673451治疗后可减轻脓毒症引起的肺损伤，如炎症细胞浸润和增厚的肺泡间隔显著减少。同时也可以显著减少脓毒症小鼠心脏、肾脏和肝脏中酶的释放。此外，CP-673451治疗后也减少了免疫细胞的凋亡。总的来说，CP-673451可能通过保护重要器官的功能和减少免疫细胞的凋亡来降低脓毒症小鼠的死亡率。
为了进一步阐明CP-673451降低脓毒症死亡率的机制，研究人员观察了其对细胞因子释放的影响。经CP-673451治疗后的脓毒症小鼠，IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α的血清浓度显著降低。此外，用CP-673451治疗败血症小鼠后，趋化因子（如CCL1、CCL2、CCL7和CXCL13）的释放也显著减少（见下图）。
这些结果表明，选择性PDGFR激酶抑制剂CP-673451可能通过抑制趋化因子如CXCL13、CCL1、CCL2和CCL7的释放来抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的趋化性，从而减少两组免疫细胞向外周血释放细胞因子。因此，CP-673451减轻了细胞因子风暴，减少了败血症的损伤。该研究成果为脓毒症治疗提供了新的靶点和新的有效化合物。
研究详情请见原文：
PDGFR kinase inhibitor protects against septic death via regulation of BTLA
http://engine.scichina.com/doi/10.1007/s11427-021-2136-y
Journal
Science China Life Sciences