image: 图1. 研究人员设计联合应用p53激活剂和SET拮抗剂，发现两者能够产生协同抑制肿瘤的生物学效应。 view more
Credit: ©Science China Press
该研究成果主要由博士研究生姚涵和徐文彬（中国医学科学院基础医学研究所&北京协和医学院基础学院）在王冬来研究员（中国医学科学院基础医学研究所&北京协和医学院基础学院）和朱卫国教授（深圳大学医学部）的指导下完成。研究发现了可用于肿瘤干预的p53-SET-PP2A反馈调节环路。研究人员设计联合应用p53激活剂和SET拮抗剂，发现两者能够产生协同抑制肿瘤的生物学效应（见下图1）。
在2016年，王冬来研究员等发现，癌蛋白SET可以与肿瘤抑制因子p53相互作用，并可作为p53的转录共抑制因子负性调控p53的转录活性。近日，研究人员进一步发现，p53作为一个关键的调控因子能够转录抑制SET的表达，进而有助于削弱SET对p53转录活性的抑制作用。SET可通过结合肿瘤抑制因子PP2A的催化亚基（PP2Ac）并抑制其磷酸酶活性的方式促进肿瘤的发生发展；该研究发现p53诱导的SET转录抑制可以有效恢复PP2A的磷酸酶活性。此外，应用FDA批准的小分子药物FTY720靶向SET与PP2Ac的相互作用可以促进应激条件下p53的激活，其主要机制是通过PP2A介导的p53第55位苏氨酸（Thr55）去磷酸化而实现的。综上，该研究发现了细胞中存在p53-SET-PP2A反馈调节环路。
为了探索p53-SET-PP2A反馈调节环路在肿瘤治疗中的意义，研究人员开发了一种联合应用p53激活剂（如Nutlin）和SET拮抗剂（如FTY720）的肿瘤治疗策略。研究发现，单独给药时倾向于抑制肿瘤细胞的生长而非促进肿瘤细胞的死亡，但是两种药物联合治疗时则会显著诱导细胞的死亡，这一方式也被认为在清除肿瘤细胞的过程中发挥了更为直接的作用。因此，该联合治疗策略在抗肿瘤方面展现出明显的协同效应。
该研究发现了细胞内调控癌蛋白SET表达的分子机制，揭示了SET可作为关键节点偶联两个重要抑癌蛋白p53和PP2A功能性调控的分子机制，提出了激活p53-SET-PP2A反馈调节环路干预肿瘤的新策略。
研究详情请见原文：
The repression of oncoprotein SET by the tumor suppressor p53 reveals a p53-SET-PP2A feedback loop for cancer therapy
http://engine.scichina.com/doi/10.1007/s11427-021-2123-8
Journal
Science China Life Sciences