Descubierta la estructura compleja de los receptores relacionados con los efectos adictivos de los opioides

Un estudio publicado en la revista Pharmacological Research revela la estructura molecular oligomérica del complejo MOR-Gal1R, un componente presente en el cerebro e implicado en los efectos analgésicos y también adictivos de determinados opioides. En el trabajo participan los expertos Vicent Casadó, Estefanía Moreno y Verònica Casadó-Anguera, del Grupo de Investigación de Neurofarmacología Molecular de la Facultad de Biología y el Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB).

Coordinan el estudio los expertos Vicent Casadó (UB-IBUB), Leonardo Pardo (UAB), Leigh Daniel Plant (Universidad Northeastern de Boston, Estados Unidos) y Sergi Ferré (Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas de los Institutos Nacionales de Salud, Estados Unidos). Este estudio preclínico, basado en el uso de modelos celulares y diversas técnicas biofísicas, bioquímicas y farmacológicas de vanguardia (como la microscopia de fluorescencia de reflexión interna total, TIRFM), ha sido destacado por su interés científico en la web del Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas.

Receptores, macroestructuras y actividad farmacológica

Los receptores Gal1R y MOR pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteínas G (GPCR) que participan en la transducción de diferentes señales celulares y el control de funciones esenciales de las células. Estas estructuras pueden formar dímeros —homodímeros o heterodímeros— que poseen propiedades funcionales y farmacológicas distintas a las que tienen sus componentes por separado.

El trabajo presenta diferentes evidencias in vitro de que, en cultivos celulares, los receptores Gal1R y MOR prefieren formar complejos homodiméricos (MOR-MOR o Gal1R-Gal1R) cuando se expresan por separado. Cuando se expresan juntos, se forman complejos tetraméricos (heterotetrámeros) formados por homodímeros de ambos receptores (MOR-MOR-Gal1R-Gal1R).

«Esta estructura heterotetramérica es aún más compleja, ya que, cuando se unen los homodímeros de ambos receptores y forman el macrocomplejo MOR-MOR, se mantiene la interacción y correspondiente señalización mediante su proteína G característica (la proteína G inhibitoria del adenilato-ciclasa, o Gi)», explica el profesor Vicent Casadó, miembro del Departamento de Bioquímica y Biomedicina Molecular.

«En cambio —puntualiza—, Gal1R-Gal1R cambia su proteína G inhibitoria característica por la proteína G estimuladora del adenilato-ciclasa (Gs). Este complejo oligomérico de orden superior contiene más de diez subunidades proteicas si tenemos en cuenta los cuatro receptores, las dos proteínas G heterotriméricas y la enzima adenilato-ciclasa sobre la que actúan ambas proteínas G para regular al alza o a la baja los niveles intracelulares del mensajero AMP cíclico».

Determinar las características moleculares de esta macroestructura permitiría explicar el mecanismo molecular por el que el neuropéptido galanina —con propiedades neurotróficas y neuroprotectoras— causa una disminución en la liberación de dopamina en el núcleo accumbens inducida por los opioides, tal y como describió el propio equipo (Journal of Neuroscience, 2016).

«Eso sería posible porque dentro del heterómero, cuando se une al ligando de Gal1R, se activa la proteína Gs, que interacciona con la misma adenilato-ciclasa que era inhibida por la proteína Gi activada por MOR, por lo que contrarresta los efectos secundarios que los ligandos opioides producen al activar los receptores MOR del área tegmental ventral», detalla la investigadora Estefanía Moreno, del Departamento de Bioquímica y Biomedicina Molecular y el IBUB.

En busca de nuevos fármacos no adictivos

Cabe recordar que, en trabajos anteriores, el equipo de la Facultad de Biología y del IBUB ya había demostrado que la mayor proporción de efectos analgésicos —y no eufóricos— de la administración de metadona hacen que este compuesto sea el opiáceo no adictivo más indicado para tratar el dolor crónico (Journal of Clinical Investigation, 2019). Esto se explicaría porque la metadona actúa preferentemente sobre los receptores MOR cuando no forman heterómeros con los Gal1R y, por tanto, su efecto es principalmente periférico.

«Ahora, conocemos esta macroestructura tetramérica del complejo de receptores, además de las capacidades diferenciales de los ligandos opioides para activar MOR en función de la formación de complejos oligoméricos con otros receptores. Este conocimiento facilitará el diseño futuro de fármacos opioides que se puedan unir con mayor afinidad o bien señalicen de forma más eficaz las vías con los homodímeros de receptores opioides mu que con los heterotetrámeros MOR-Gal1R», detalla la investigadora Verònica Casadó-Anguera.

En concreto, se trataría de fármacos de receptores opioides μ capaces de discriminar entre los homodímeros de estos compuestos y sus heterotetrámeros con los receptores de galanina. «También se podría diseñar una estrategia que combine ligandos de opioides con ligandos de Gal1R que se unan al heterotetrámero e inhiban la activación del sistema dopaminérgico y, por tanto, la adicción. Así, previsiblemente, estas terapias tendrán un mayor efecto analgésico y una menor actividad adictiva», concluye el equipo investigador.