谷氨酰胺调控 MDH2 棕榈酰化促进卵巢癌线粒体呼吸和增殖

上皮性卵巢癌（Epithelial ovarian cancer, EOC）是女性常见的六大恶性肿瘤之一，其特点是早期诊断困难、疾病进展快、易耐药、预后差，约占所有女性肿瘤相关死亡的4%。EOC 高度依赖三羧酸（TCA）循环和氧化磷酸化，以满足快速生长所需的能量和物质。苹果酸脱氢酶 2（MDH2）是 TCA 循环中的重要酶之一，以β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）为辅酶催化苹果酸与草酰乙酸的相互转化。棕榈酰化修饰是含有 16 个碳原子的饱和棕榈酸通过硫酯键与半胱氨酸共价结合，它是一种动态的、可逆的蛋白质翻译后修饰形式。蛋白质棕榈酰化在许多生理过程中发挥着重要作用，例如 Ras 的信号转导、蛋白质的定位及其细胞内的运输、离子通道活性及宿主-病原体的相互作用等。

复旦大学雷群英团队近期在Science China Life Sciences发表题为“Palmitoylation of MDH2 by ZDHHC18 activates mitochondrial respiration and accelerates ovarian cancer growth”的研究论文。该文系统地研究了 MDH2 棕榈酰化的分子机制以及谷氨酰胺对 MDH2 棕榈酰化的调控，揭示了 MDH2 棕榈酰化在 EOC 线粒体呼吸、细胞生长以及肿瘤发展中的作用。提出了谷氨酰胺缺乏条件下，卵巢癌细胞通过增强 MDH2 C138棕榈酰化促进 EOC 线粒体呼吸作为代偿，维持 EOC 细胞生长的可能性。

研究发现，MDH2 棕榈酰化发生在138位的半胱氨酸（C138）残基，棕榈酰化修饰通过上调其与辅酶 NAD⁺的亲和力增加 MDH2 酶活。其次发现，ZDHHC18 是 MDH2 主要的棕榈酰化转移酶，谷氨酰胺（Gln）缺乏的应激条件下ZDHHC18 与 MDH2 之间的结合增强促进 MDH2棕榈酰化（如图所示）。此外，敲除 MDH2 会抑制线粒体呼吸，体内外实验均表明敲除 MDH2 抑制卵巢癌细胞的生长；过表达野生型 MDH2而非棕榈酰缺失突变体 C138S 可以恢复卵巢癌细胞的线粒体呼吸和细胞生长。最后，在高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）患者的临床样品中发现MDH2 棕榈酰化水平显著升高。

裴璇博士为论文第一作者，曲佳助理研究员、雷群英教授为论文共同通讯作者。该项研究受到科技部、国家自然科学基金委、上海市教委提供项目资助。

文章链接：

http://engine.scichina.com/doi/10.1007/s11427-021-2048-2

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