科大发现音猬因子胞内分泌转运的分子机制　有助研发相关癌症的治疗方案

香港科技大学（科大）发现了哺乳类动物中调控音猬因子（Shh）分泌的机制，加强了解这个能影响癌症进程的重要信号因子，为研发相关癌症的治疗方案提供新的思路。

音猬因子参与调节生物体生长发育中的多个关键环节，包括细胞增殖和分化、胚胎发育、体节形成、组织内稳态平衡及再生等。Shh信号通路相关突变及缺陷会导致癌症的发生，Shh在癌细胞的生长和迁移中也起着关键作用。 目前所有的Shh 信号通路抑制剂都针对于 Shh 与目标细胞表面受体结合之后的下游通路中的蛋白。然而，这些抑制剂对于治疗配体依赖型的癌症效果并不显著。

新合成的Shh沿着分泌转运途径被传递至质膜释放到细胞外基质后，被靶细胞表面受体识别，从而激活下游信号通路。由科大生命科学学部副教授郭玉松领导的研究发现，货物受体蛋白SURF4和蛋白多糖以接力的方式调控Shh从内质网到高尔基体的运输，为Shh的合成转运途径的分子机制提供新的见解，并且为设计Shh 信号通路抑制剂治疗癌症提供新的方案。

可溶性货物蛋白比如胰岛素和音猬因子在核糖体合成出来后，必须通过分泌转运途径分泌到细胞外基质才能够行使其生理功能。尽管这个过程非常重要，但是其分子机制大部分未为科学家所知。分析这一至关重要的细胞过程的两个主要障碍是：使用传统的实验方法很难直接定量分析将货物蛋白质包装到运输囊泡中的效率；这些可溶性货物蛋白一旦被细胞合成后就被细胞分泌出去，因此在常态下很难对这些可溶性货物蛋白的运输做精准的细胞内部定位分析。

为了克服这些问题，团队通过体外囊泡重组法重构了音猬因子在分泌途径中被筛选入运输囊泡的过程，并采用高效同步化的蛋白运输系统（RUSH转运法）使得音猬因子从内质网的同步化输出受控于生物素的调控（录像1）。通过这些独特的方法以及其他的细胞分子生物学手段，研究阐明了Shh的胞内转运通过以下几个步骤调控：

1. 货物受体SURF4通过直接结合Shh的CW基序将其包装入COPII囊泡（图一A，步骤1）。
2. 到达高尔基体后，蛋白多糖与 SURF4 竞争结合 Shh促使SURF4与Shh 解离（图一A，步骤2）。
3. 被释放的SURF4通过COPI囊泡回到内质网（图一A，步骤3）。
4. 蛋白多糖和Shh的CW基序结合，将其从高尔基体运输出去（图一A，步骤4）。

该研究为Shh分泌转运途径的分子机制提供了新的见解，SURF4-蛋白多糖的接力机制也为细胞生物学中一个重要问题提供了新思路：货物受体如何捕获它们的货物，然后在目的地与货物脱离？

郭教授说：「该研究也将为未来合理设计阻碍Shh运输的抑制剂提供有效的知识基础，有助研發基於抑制Shh介导的信号通路來治疗相关癌症的創新方案。」

研究成果最近於《美国国家科学院院刊》发表，团队同时已提交美国临时专利申请。

郭教授为本研究的通讯作者，MRC分子生物学实验室的Elizabeth A. Miller教授、科大的姚舒怀教授及黄晋卿教授、香港城市大学的张亮教授，以及中国科学院的胡俊杰教授参与了该项研究。科大博士后研究员唐笑是这项研究的第一作者。