Trouver des principes actifs contre le cancer

Des chercheurs de l’Institut Paul Scherrer PSI et de l’Istituto Italiano di Tecnologia ont développé une nouvelle substance qui paralyse une protéine dans le cytosquelette, entraînant la mort de la cellule. Ce genre de substance est susceptible d’inhiber la croissance cellulaire. Pour leurs travaux, les chercheurs ont combiné une démarche de biologie structurale et la conception de médicaments assistée par ordinateur. Leur étude est parue dans le revue spécialisée Angewandte Chemie International Edition.

Le squelette des cellules, également appelé cytosquelette, forme un réseau dynamique de structures protéiques filiformes qui traverse toutes nos cellules. Il leur confère leur forme, contribue au transport de protéines et de grands composants cellulaires. Il joue également un rôle décisif dans la division cellulaire. L’un de ses composants centraux est une protéine appelée tubuline. Elle s’ordonne en structures en forme de tubes, appelés filaments microtubulaires.

Les principes actifs qui ciblent le cytosquelette figurent parmi les médicaments anti-cancéreux les plus efficaces. Ils se lient à la tubuline, la bloquent et empêchent ainsi la division cellulaire dans les tumeurs. En collaboration avec l’Istituto Italiano di Tecnologia à Gênes, des chercheurs du PSI viennent de mettre au point une autre substance puissante qui inhibe la tubuline. Ils l’ont baptisée Todalam.

«Todalam empêche la tubuline de s’ordonner en forme de microtubules, explique Tobias Mühlethaler, premier auteur de l’étude, qui a contribué à la conception et à l’analyse de la substance dans le cadre de sa thèse de doctorat au PSI. La protéine se fige comme pétrifiée dans une structure qui ne s’intègrent pas aux microtubules.»

Conception ciblée

Pour développer de nouveaux médicaments, il existe typiquement deux approches différentes: soit les chercheurs testent un nombre colossal de molécules pour identifier celles qui leur semblent prometteuses. Soit ils conçoivent de manière ciblée des molécules chimiques qui permettent d’obtenir l’effet souhaité. Les chercheurs du PSI ont choisi la deuxième option, qui s’avère souvent plus difficile.

Pour ce faire, ils ont pu s’appuyer sur leurs propres travaux préliminaires: à cette occasion, ils avaient localisé des zones au niveau desquelles certaines molécules étaient susceptibles de s’arrimer particulièrement bien à la tubuline. Ces zones sont ce qu’on appelle des poches ou des cavités de liaison. Les chercheurs en ont trouvé 27. Par ailleurs, ils ont identifié 56 fragments qui se fixent à ces endroits. Ces travaux ont auparavant aussi été publiés dans la revue spécialisée Angewandte Chemie International Edition.

Dans le cadre de leur étude actuelle, qui s’appuyait sur ces éléments de connaissance, les chercheurs ont d’abord sélectionné une poche de liaison nouvellement découverte sur la tubuline. Ensuite, ils ont combiné à l’ordinateur les structures de trois fragments moléculaires, qui s’arriment de préférence à cet endroit, afin qu’ils forment un composé chimique unique. Puis ils ont synthétisé ce composé en laboratoire. «En combinant trois fragments en une molécule unique, nous espérions augmenter l’effet, car la molécule remplit mieux la poche de liaison», explique Michel Steinmetz, directeur du Laboratoire de recherche biomoléculaire au PSI.

Par le biais de mesures à la Source de Lumière Suisse SLS, les chercheurs ont contrôlé la manière dont la molécule s’insérait dans la poche de liaison en conditions réelles. Au terme de deux autres cycles, ils ont perfectionné la substance pour finalement aboutir à Todalam. «Moyennant une chimie relativement simple, nous sommes arrivés à un composé puissant», conclut Andrea Prota avec fierté. Ce scientifique du groupe de Michel Steinmetz a étroitement collaboré avec Tobias Mühlethaler.

Une structure chimique simple

Les chercheurs ont démontré en cultures cellulaires que Todalam tuait des cellules. Ce n’est guère étonnant, car la tubuline est une protéine vitale. «Mieux une substance se fixe sur une zone critique de la tubuline, plus elle est toxique pour la cellule», résume Michel Steinmetz. Todalam représente donc un point de départ prometteur pour le développement d’un médicament.

Les inhibiteurs du cytosquelette utilisés actuellement en clinique sont des substances naturelles avec de grandes structures complexes, ce qui les rend difficiles à synthétiser. Le nouveau composé Todalam, en revanche, peut être produit au terme d’une synthèse chimique simple en laboratoire. «Cela implique également qu’il serait relativement facile de produire ce composé en grandes quantités», relève Michel Steinmetz.

Texte: Institut Paul Scherrer/Brigitte Osterath

A propos du PSI

L'Institut Paul Scherrer PSI développe, construit et exploite des grandes installations de recherche complexes et les met à la disposition de la communauté scientifique nationale et internationale. Les domaines de recherche de l'institut sont centrés sur la matière et les matériaux, l'énergie et l'environnement ainsi que la santé humaine. La formation des générations futures est un souci central du PSI. Pour cette raison, environ un quart de nos collaborateurs sont des postdocs, des doctorants ou des apprentis. Au total, le PSI emploie 2100 personnes, étant ainsi le plus grand institut de recherche de Suisse. Le budget annuel est d'environ CHF 400 millions. Le PSI fait partie du domaine des EPF, les autres membres étant l'ETH Zurich, l'EPF Lausanne, l'Eawag, l'Empa et le WSL. Paraissant trois fois par an, le magazine de l’Institut Paul Scherrer donne, grâce à des dossiers variés, un aperçu des recherches passionnantes menées au PSI https://www.psi.ch/fr/media/5232-le-magazine-du-psi

Contact

Prof. Michel Steinmetz

Directeur du Laboratoire de recherche biomoléculaire

Institut Paul Scherrer, Forschungsstrasse 111, 5232 Villigen PSI, Suisse

Téléphone: +41 56 310 47 54, e-mail: michel.steinmetz@psi.ch [français, allemand, anglais]

Dr Andrea Prota

Laboratoire de recherche biomoléculaire

Institut Paul Scherrer, Forschungsstrasse 111, 5232 Villigen PSI, Suisse

Téléphone: +41 56 310 51 60, e-mail: andrea.prota@psi.ch [allemand, anglais, italien]

Publication originale

Todalam: A rationally designed tubulin inhibitor with a unique molecular mechanism of action

T. Mühlethaler, L. Milanos, J. A. Ortega, T. B. Blum, D. Gioia, A. E. Prota, A. Cavalli, M. O. Steinmetz

Angewandte Chemie International Edition, 11.04.2021 (en ligne)

DOI: doi.org/10.1002/anie.202204052

Informations supplémentaires

Le cytosquelette, cible de nouveaux médicaments

https://www.psi.ch/fr/media/actualites-recherche/le-cytosquelette-cible-de-nouveaux-medicaments
 

Question de liaison. A la recherche de médicaments contre Covid-19

https://www.psi.ch/fr/media/actualites-recherche/question-de-liaison