环状RNA rtcisE2F和m6A互作调控肝癌干细胞的自我更新

肝癌是中国最严重的肿瘤之一，肿瘤干细胞是肿瘤中一小群具有自我更新和分化能力的细胞，在肿瘤产生、转移、耐药和复发过程中发挥关键作用。环状RNA是RNA分子经过5 '和3 '端共价反向拼接而形成的，在许多生理和病理过程中发挥重要调控作用。然而，环状RNA在肝癌和肝癌干细胞中的作用尚需要深入研究。

近日，来自郑州大学生命科学学院的朱平平团队和郑州大学医学科学院的刘本宇团队合作鉴定出一个在肝癌干细胞中高表达的环状RNA rtcisE2F，并深入研究了rtcisE2F发挥作用的分子机制。研究人员构建了rtcisE2F敲低、敲除和高表达的细胞系，通过小球形成和Transwell实验，确定了rtcisE2F在肝癌干细胞的自我更新和转移过程中发挥重要作用。进一步，研究人员发现rtcisE2F主要靶向E2F6和E2F3的mRNA，降低其降解速度，进而增加E2F6/E2F3表达。进一步的分子机制研究表明，rtcisE2F可以作为m⁶A阅读器IGF2BP2和E2F6/E2F3 mRNA的作用支架，促进其相互作用，并抑制E2F6/E2F3 mRNA与另一个m⁶A解读器YTHDF2的互作。IGF2BP2维持E2F6/E2F3 mRNA的稳定性，而YTHDF2促进E2F6/E2F3 mRNA的降解。通过切换不同的m⁶A阅读器与E2F6/E2F3 mRNA的结合，rtcisE2F增强了E2F6/E2F3 mRNA的稳定性（如下图所示）。最后，研究人员还发现，E2F6和E2F3是肝癌干细胞自我更新和Wnt/β-catenin激活所必需的，抑制这些通路是预防肝脏发生和肿瘤转移的潜在策略。

虽然m⁶A修饰和环状RNA在肿瘤发生和转移中的作用已有部分研究，但m⁶A修饰和circRNA的相互调控关系鲜有报道，且m⁶A—circRNA互作对肿瘤和肿瘤干细胞的调控更是缺乏系统研究。朱平平团队和刘本宇团队的研究揭示了circRNA在“m⁶A mRNA—m⁶A阅读器”结合过程中的关键作用，并首次发现了rtcisE2F-IGF2BP2/YTHDF2-E2F6/E2F3-Wnt/β-catenin通路可驱动肝癌干细胞的自我更新以及肝癌的肿瘤发生和转移，且提供了一种消除肝癌干细胞的潜在策略。

相关工作发表在《中国科学:生命科学》上，研究详情见原文：

http://engine.scichina.com/doi/10.1007/s11427-021-2038-5

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