image: On the left, it is the schematic of porous microneedle patch fabrication, CAR T cell loading and implant of CAR T cell within the tumor bed after surgery. On the right, it is the distribution of CAR T cells (red) in the solid tumor with porous microneedle delivery or intratumor injection. Photo credit: Hongjun Li and Zhen Gu. view more
Credit: ©Science China Press
近几年来，基于嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在临床血液性肿瘤的治疗中取得了令人瞩目的成就。自2017年美国诺华公司首款CAR-T细胞疗法Kymriah上市，到目前为止全球已有6款CAR-T产品用于临床治疗，但适应症均为血液瘤。CAR-T疗法在血液性肿瘤的治疗中，可以取得高达90%的完全缓解率；然而在实体肿瘤的治疗中，CAR-T疗法目前进展让未达到人们的预期。其主要限制因素包括实体肿瘤的物理屏障和生理生化屏障：物理屏障限制了CAR-T与肿瘤细胞的有效接触导致无法启动杀伤程序，而生理生化屏障降低了CAR-T细胞的活性导致杀伤效率低下。
针对上述问题，近日浙江大学顾臻、李洪军研究团队与北卡大学教堂山分校Gianpietro Dotti研究团队在《国家科学评论》发文，提出构建多孔微针阵列装载CAR-T细胞，利用微针阵列刺入实体肿瘤中，实现CAR-T细胞多点式的瘤内导入从而打破实体瘤的物理屏障；在动物模型上验证了该策略可有效提升CAR-T细胞在实体肿瘤中分布的广度和深度，从而提供更高的CAR-T细胞接触识别肿瘤细胞的效率，最终提升CAR-T细胞疗法用于实体肿瘤治疗的效果。
多孔结构通过消蚀掉预先装入微针中的碳酸钙微米颗粒获得，基于交联的聚乳酸聚乙醇酸（PLGA）的针体结构则可以提供足够的机械强度以确保有效刺入肿瘤组织中。实验数据表明，这种物理装载的方式对CAR-T细胞的增殖能力、杀伤能力等均不会产生影响、并且能够实现实体肿瘤内部更加广泛的分布。通过多孔微针递送的CAR-T细胞在人的黑色素瘤中增殖的数量是直接瘤内注射CAR-T细胞的三倍多，所产生的促抗肿瘤细胞因子也达数倍之多。进一步，研究团队展示了该CAR-T细胞递送策略在人的黑色素瘤以及胰腺癌肿瘤模型中显著的肿瘤治疗效果，特别是在被称为“癌症之王”的胰腺癌中，可实现肿瘤细胞可以被大部分清除。
该项研究的设计能够大大提升CAR-T细胞在实体肿瘤中的穿透效率，并且有效增加CAR-T细胞在实体肿瘤组织中的活性和杀伤能力，为解决CAR-T疗法在实体肿瘤治疗中面临的多重屏障提供解决方案。
文章信息：
Scattered seeding of CAR T cells in solid tumors augments anticancer efficacy
https://doi.org/10.1093/nsr/nwab172
Journal
National Science Review