沙门氏菌毒力的变化

在与萨拉戈萨大学和堪萨斯大学（美国）合作下，塞维利亚大学的研究员成功地描述了一些至今未知的过程，这使我们能够了解沙门氏菌感染的毒性。具体来说，他们最近发表在《Chemical Science》杂志上的研究表明，在某些沙门氏菌毒力因子中，一个单一的氨基酸负责决定被感染的细胞中哪些蛋白质被修改。

大肠杆菌和肠道沙门氏菌是造成众多食源性感染病例的肠杆菌，通常与腹泻、发烧和恶心有关，严重程度不一。在整个进化过程中，这些微生物已经发展出一整套战略武器，它们在感染过程中用来抵御我们细胞的自然防御机制，并有利于它们在受感染组织中的传播（微生物入侵）。这个攻击武器库的一个重要部分是所谓的 “毒力因子”，这些分子，通常是蛋白质，被这些微生物用来削弱受感染细胞对入侵者的自然免疫反应，从而有利于它在受感染的机体中传播。

毒力因子包括细菌酶本身，它在被感染的细胞中引起化学变化，促进感染和随后的微生物入侵。重要的是，为了使这种变化在细胞中发生，这些酶需要与受感染细胞中的某些蛋白质结合。因此一个有望防止微生物入侵的方法是抑制这种相互作用，即防止这些来自入侵者和受感染细胞的分子相互结合。为了达到这个目标，可以使用专门被设计来占据与细胞蛋白质结合的细菌酶部位的分子。然而，为了使这些分子（称为抑制剂）的设计有效，必须详细了解这些酶的三维特征，以及这些酶的关键成分，即氨基酸，它们负责赋予毒力的酶活性。

萨拉戈萨大学教授拉蒙·乌尔塔多-格雷罗（Ramón Hurtado-Guerrero）解释说：“我们的兴趣在于分析某些沙门氏菌毒力因子中的哪些氨基酸是使这些酶更具选择性的原因，即与大肠杆菌中的同源酶相比，它们在被感染的细胞中修改的蛋白质更少。我们聚焦于糖基转移酶，这是我们实验室的一个核心主题，我们通过对不同突变体的活性研究观察到，只需改变一个氨基酸，即一个简单的突变，这些沙门氏菌酶就能重新获得影响更多基质的能力，从而显示出与大肠杆菌的同源酶相似的活性。”

这项研究具有极大的意义，因为它不仅打开了大门，使我们理解沙门氏菌酶为何具有某些特定的人类基质而不像大肠杆菌酶那样具有广谱性的分子基础。此外，该研究也使我们能够确定肠道沙门氏菌的致病性如何仅通过这些酶的简单变化而改变，从而使其致病性因突变减弱或增强。

塞维利亚大学的研究员耶稣·安古洛（Jesús Angulo）解释说：“一个重要的方面是阐明单一突变对毒力因子和受感染细胞的蛋白质之间的结合的影响。在我们的案例中，我们研究了为什么沙门氏菌中被称为SseK1的酶的单一突变使其具有修改特定蛋白质的活性，得以修改被感染细胞中发现的一种特殊蛋白质，即FADD，而在‘正常’条件下这种情况不会发生。为此，我们进行了分子动力学计算，结果显示，这种不在酶的‘活性部位 ’的突变会使酶和基质蛋白结合得更牢固，因为突变的氨基酸改善了两个分子接触面之间的拟合度（有点像改变钥匙的形状，使它和锁更契合）。此外，这些分子动力学模拟表明，这种单一的突变有利地影响了催化部位的动力学，从而促进了受感染细胞的宿主蛋白的化学变化。”耶稣·安古洛（Jesús Angulo）解释说：“这是一个突出的例子，说明一个简单的突变如何通过同时改善结合亲和力和催化过程中涉及的残留物的动力学来拓宽酶的作用范围。”

这些结果对理解细菌毒力因子作用的分子压缩具有重大意义，并可能对开发抑制剂作为抗生素的替代性抗菌疗法有所启发。