- Von Prof. Alexandre Mebazaa auf dem ESC Congress 2019 in Paris präsentierte klinische Daten belegen einen neuartigen Krankheitsmechanismus, bei dem zirkulierendes DPP3 zentrale Regulatoren der Herz- und Nierenfunktion abbaut, was nach kurzer Zeit zu einem lebensbedrohlichen Organversagen führt.
- Die 4TEEN4 Pharmaceuticals GmbH hat die diagnostischen Rechte an DPP3 als Biomarker an sphingotec lizenziert, die heute den IB10 sphingotest® DPP3-Assay für den Einsatz auf dem Nexus IB10 Point-of-Care-Analyzer lancierte, dem ersten CE-IVD-Test für DPP3.
Paris, Frankreich und Hennigsdorf/Berlin, Deutschland, 31. August 2019 - Die 4TEEN4 Pharmaceuticals GmbH ("4TEEN4", ehemals Sphingotec Therapeutics GmbH, Hennigsdorf/Berlin, Deutschland) veröffentlicht heute erstmals präklinische Daten zu Procizumab, einem gegen zirkulierende Dipeptidyl-Peptidase 3 (DPP3) gerichteten therapeutischen Antikörper zur Behandlung von Patienten mit akutem Herzversagen infolge akuter Herzfehlfunktionen oder kardiogenem Schock. Die veröffentlichten Daten belegen zudem den medizinischen Nutzen von DPP3 als Biomarker für die Prädiktion von akutem Organversagen und Überlebenswahrscheinlichkeit bei schwerkranken Patienten.
DPP3 steht im Zentrum eines unlängst entdeckten Krankheitsmechanismus, der in direktem Zusammenhang mit akutem Herzversagen steht und heute erstmals auf dem ESC Congress 2019 (organisiert von der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie ESC, Paris) von Prof. Alexandre Mebazaa (Hôpital Lariboisière, Paris) vorgestellt wurde. Die Ergebnisse zweier von Prof. Mebazaa vorgestellter klinischer Studien (OptimaCC2 und CardShock3) belegen eindrucksvoll, dass bei Patienten mit kardiogenem Schock - einer Notfallindikation, die rund 10%4 der Patienten mit Myokardinfarkt betrifft - pathologisch hohe Blutkonzentrationen des neuidentifizierten myokardial hemmenden Faktors DPP3 mit Organversagen und Mortalität assoziiert waren. Die Arbeitshypothese von Mebazaa lautet, dass intrazelluläres DPP3 durch Zelltod aus Zellen freigesetzt wird und in den Blutkreislauf gelangt. Sein Team lieferte den eindrucksvollen Beweis, dass DPP3 die für die Herz- und Nierenfunktion zentralen kardio-renalen Mediatoren Angiotensin II und Enkephalin abbaut.
In präklinischen Modellen verringerten Injektionen von DPP3 das Herzzeitvolumen und verschlechterten die Hämodynamik der Nieren. Eine einmalige Injektion von Procizumab, einem gegen die Peptidase DPP3 gerichteten humanisierten monoklonalen Antikörper, normalisierte sofort nach Administration die Herz- und Nierenfunktion in einem Modell für akutes Herzversagen.
"Procizumab ist ein neuartiger Behandlungsansatz, der auf einen neu identifizierten, DPP3-vermittelten Krankheitsmechanismus bei schwerkranken Patienten abzielt", sagte Prof. Mebazaa, dessen Ergebnisse heute ebenfalls im European Journal of Heart Failure5,6 veröffentlicht wurden.
4TEEN4 entwickelt derzeit einen GMP-Prozess für die Herstellung von Procizumab und wird voraussichtlich im nächsten Jahr regulatorische Sicherheitsstudien starten, um Procizumab hinsichtlich seiner klinischen Verträglichkeit zu prüfen.
"In laufenden präklinischen Studien zur Wirksamkeit hat Procizumab großes therapeutisches Potenzial in verschiedenen Indikationen einschließlich Herzinsuffizienz gezeigt, die durch Störung der kardio-renalen Achse, aufgrund niedriger Angiotensin II- und Enkephalinspiegel ausgelöst werden. Gestützt auf hervorragende Ergebnisse retrospektiver Studien mit dem Biomarker DPP3 bereiten wir uns nun auf First-In-Man Studien vor", sagte Dr. Andreas Bergmann, Geschäftsführer von 4TEEN4.
Die heute veröffentlichten, sowie weitere, derzeit laufende Studien, zeigen auch den vielversprechenden klinischen Nutzen von DPP3 als Biomarker für die Notfallmedizin. 4TEEN4 hat die Rechte zu Entwicklung und Vertrieb eines diagnostischen Tests zum Nachweis von DPP3 auf der voll-automatisierten Point-of-Care Plattform Nexus IB10 an SphingoTec GmbH (sphingotec"; Hennigsdorf, Deutschland) lizenziert. 4TEEN4, sphingotec, sowie Nexus Dx Inc. und die Adrenomed AG sind Teil der Medicine4Future-Initiative des Serial Enterpreneurs' Dr. Andreas Bergmann.
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References
(1) Circulating dipeptidyl peptidase-3 is a myocardial depressant factor: Procizumab promptly and sustainably restored hemodynamics in heart failure, Prof. Alexandre Mebazaa at ESC Congress 2019, Paris
(2) clinicaltrial.gov NCT 01367743
(3) clinicaltrial.gov NCT 1374867
(4) van Diepen (2017) Contemporary Management of Cardiogenic Shock: A Scientific Statement From the American Heart Association, Circulation
(5) Takagi (2019) Circulating dipeptidyl-peptidase 3 and alteration in hemodynamics in cardiogenic shock: Results from the OptimaCC Trial, European Journal of Heart Failure
(6) Deniau (2019) Circulating dipeptidyl peptidase-3 is a myocardial depressant factor: DPP3 inhibition rapidly and sustainably improves hemodynamics, European Journal of Heart Failure
Über 4TEEN4
Das biopharmazeutische Unternehmen 4TEEN4 Pharmaceuticals GmbH entwickelt Procizumab, einen humanisierten, gegen die humane Dipeptidyl-Peptidase 3 (DPP3) gerichteten Antikörper zur Behandlung akuter Herz-Kreislauf-Erkrankungen. 4TEEN4 lizenzierte die diagnostischen Rechte für DPP3 als akutmedizinischen Biomarker für Organdysfunktion an SpingoTec GmbH. 4TEEN4 wurde 2013 in Hennigsdorf bei Berlin von Dr. Andreas Bergmann, CEO von 4TEEN4, im Rahmen seiner Medicine4Future-Initiative gegründet.
Über DPP3
Dipeptidyl-Peptidase 3 (DPP3) ist ein ubiquitär exprimiertes und hochkonserviertes Enzym. DPP3 spaltet verschiedene bioaktive Peptide, wie etwa Angiotensin II und Enkephalin. Das bedeutendste Substrat von DPP3 ist Angiotensin II, der zentrale Effektor des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAS). Somit ist extrazelluläres DPP3 eng mit der Regulation des RAS verknüpft. Das RAS wird bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Sepsis und septischem Schock aktiviert, und es ist belegt, dass insbesondere Angiotensin II viele kardiovaskuläre Funktionen, einschließlich Blutdruck und Herzremodelling, steuert.
Über Procizumab
Prozicumab ist ein humanisierter Antikörper in präklinischer Entwicklung, der spezifisch an im Blut zirkulierende Dipeptidyl-Peptidase 3 (DPP3) bindet. Es wird der erste Wirkstoff sein, der die Aktivität von DPP3 moduliert, einem essentiellen kardiovaskulären Regulator. Procizumab hat einen innovativen Wirkmechanismus, der vor allem in akutmedizinischen Erkrankungen relevant ist: Massiver Zelltod und in der Folge die Ausschüttung von DPP3 in den Blutstrom, führen zu einem Abbau von DPP3-Substraten im Blut, darunter die Peptide Angiotensin II und Enkephalin, welche die Herz- und Nierenfunktion regulieren. Procizumab hemmt die Enzymaktivität von DPP3, verhindert den Abbau von diesen bioaktiven Peptiden, stabilisiert so die kardiovaskuläre Funktion und erhöht potenziell die Überlebenschancen, z.B. bei akutem Herzversagen. In präklinischen Studien in Modellen für Herzkreislaufversagen zeigte Procizumab eine unmittelbare Wirksamkeit. So führte beispielsweise eine Injektion von Procizumab in einem schockinduzierten Modell für Herzkreislaufversagen (niedriger Blutdruck, geringe Herzmuskelkontraktion) zu einer sofortigen Verbesserung der Herzmuskelkontraktion.
Über akute Herzinsuffizienz
Herzinsuffizienz ist ein Zustand verminderten Herzzeitvolumens, bei dem das Herz nicht ausreichend viel Blut durch den Körper pumpen kann. Bei plötzlich auftretenden Symptomen oder sich rasch verschlimmernden Symptomen einer bestehenden Herzinsuffizienz, spricht man von akuter Herzinsuffizienz oder akuter dekompensierter Herzinsuffizienz. Diese Erkrankung kann lebensbedrohlich sein und sollte dringend von einem Arzt untersucht werden, denn der Krankheitsverlauf kann durch eine frühzeitige und angemessene Behandlung positiv beeinflusst werden. Herzinsuffizienz ist eine häufige Erkrankung, die weltweit mehr als 30 Millionen Menschen betrifft. Typische Symptome einer akuten Herzinsuffizienz sind Kurzatmigkeit, Müdigkeit und das Anschwellen der Füße und Beine (Stauung). Die Behandlung umfasst typischerweise Atmungsunterstützung, Einstellen des Blutdrucks, sowie, falls erforderlich, die Entfernung überschüssiger Flüssigkeit aus dem Körper durch eine diuretische Behandlung. Es gibt keine Heilung, aber eine langfristige Behandlung mit Medikamenten und Rehabilitation kann die Herzfunktion verbessern.
Über kardiogenen Schock
Ein kardiogener Schock ist ein Notfall mit Sterblichkeitsraten von bis zu 50 %. Die meisten Fälle von kardiogenem Schock treten nach einem Myokardinfarkt auf und sind durch einen Zustand anhaltend niedrigen Herzzeitvolumens bestimmt, der zu arterieller Hypotonie, Kurzatmigkeit und verminderter Organdurchblutung führt. Refraktärer kardiogener Schock präsentiert sich als anhaltende Organhypoperfusion trotz Verabreichung vasoaktiver Therapie. Eine frühzeitige Einleitung der mechanischen Kreislaufunterstützung, eine frühzeitige perkutane Koronarintervention, Inotropika und Herztransplantation können den Verlauf bei Patienten mit kardiogenem Schock verbessern.
Über die Medicine4Future-Initiative
Die Unternehmen der Medicine4Future Initiative, einschließlich SphingoTec GmbH, 4TEEN4 Pharmaceuticals GmbH, Adrenomed AG und Nexus Dx Inc., verfolgen das gemeinsame Ziel, die Versorgung schwerkranker Patienten zu verbessern. Langfristig zielt die Initiative auch auf eine frühzeitige Prävention ab - durch geeignete Biomarker und die Identifizierung neuer Zielstrukturen für Wirkstoffe soll die Manifestation von Volkskrankheiten verhindert werden. Die Unternehmen verfolgen dabei einen hypothesen-getriebene Ansatz der auf einem tiefen Verständnis der Krankheitsbiologie beruht. Gestützt auf solide Assay-Entwicklung und Evidenz aus großen Kohortenstudien werden Blutbiomarker mit relevanten und medizinisch unterversorgten Erkrankungen assoziiert. Basierend auf Daten, die belegen, dass ein Biomarker Krankheitsverläufe zuverlässig vorhersagen kann, werden anschließend therapeutische Antikörper entwickelt, die gegen diesen Biomarker gerichtet sind. Damit wird geprüft, ob der Biomarker auch ein pharmakologisch ansprechbares Zielmolekül darstellt. Wenn ja, werden die Wirkstoffkandidaten in geeigneten präklinischen Modellen auf Wirksamkeit, Verträglichkeit und Nebenwirkungen untersucht und anschließend in First-In-Man Studien getestet. Die Medicine4Future Initiative wurde von Dr. Andreas Bergmann, einem der Gründer und ehemaliger Chief Scientific Officer der B.R.A.H.M.S. AG, ins Leben gerufen, wo er für die Entwicklung des Goldstandard" Sepsis-Biomarkers Procalcitonin (B.R.A.H.M.S. PCT ) verantwortlich war.
Kontakt:
Dr. Karine Santos
+49 3302 205650
info@4teen4.de
http://www.4teen4.de
http://www.medicine4future.com
Journal
European Journal of Heart Failure