image: “生物正交催化致死”BCL策略的设计思路。 view more
Credit: @Science China Press
癌症作为全球第 二大死亡原因，其死亡例数和发病例数逐年上升。目前临床使用的金属抗癌药靶向性较差、毒副作用较大，且长期使用容易产生耐药性，影响了对癌症的有效治疗。发展针对肿瘤的靶向性、无毒副作用及耐药性的药物，是癌症精准治疗的基础，也是目前药物研发的重大挑战和科学难题。
近日，南京师范大学和南京大学团队在抗癌药物研发中取得了突破性进展，提出了 “生物正交催化致死”（bio-orthogonally catalyzed lethality，BCL）策略（图1），研究论文发表于《国家科学评论》（National Science Review, NSR）。BCL策略根据肿瘤自身特点，以肿瘤为抗癌药制造工厂，开发出高活性肿瘤靶向药物 Ru-rhein，实现了对癌细胞及荷瘤小鼠肿瘤的选择性杀伤，对正常细胞无毒副作用。这项工作提出了一种具有潜在普适性的癌症治疗新方法，通过 BCL 策略在肿瘤中由无毒性化合物制造靶向药物，不仅避免了药物在运输及储藏过程中的分解和失活，也减少了药物进入体内后与生物活性分子的相互作用导致的毒副作用。BCL策略为癌症精准治疗提供了理论指导，配合物Ru-rhein具有潜在临床开发价值。
“生物正交催化致死”策略利用肿瘤内含量远高于正常组织的铜物种等作为催化剂，将两个无毒性的药物前体Ru-N3和rhein-alkyn在肿瘤中通过生物正交反应，合成得到肿瘤靶向药物 Ru-rhein，产率高于80%，但正常组织中几乎不发生上述反应，实现了对肿瘤的靶向性与选择性。Ru-rhein表现出了很高抗癌活性，特别对肺癌细胞A549的毒活性（IC50值约为5.6 μM）几乎与顺铂相当，而对正常肺细胞HLF无毒性（图2）。Ru-rhein靶向肿瘤细胞的线粒体，通过线粒体途径引起细胞自噬性死亡。
同时，利用小鼠模型对BCL策略进行了验证。与对照组相比，注射了Ru-N3和rhein-alkyn荷瘤小鼠肿瘤的生长明显得到有效抑制，其他器官几乎未受损伤（图3）。该研究同时发现BCL策略具有潜在普适性，并将其扩展到其他金属抗癌配合物，例如 Os和 Ir的芳基配合物等。
“生物正交催化致死”策略为精准有效治疗疾病的药物开发提供了一种新思路,同时发现肿瘤可提供高效催化正交反应的铜物种。该研究得到了国家自然科学基金资助。
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文章信息：
Using bioorthogonally catalyzed lethality strategy to generate mitochondria-targeting antitumor metallodrugs in vitro and in vivo https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa286Journal
National Science Review