image: SHANK3 (green) is expressed along with a neural marker (NeuN) in the mouse anterior cingulate cortex. view more
Credit: Image: Guoping Feng
尽管精神疾病发现和某些基因有关，但是受影响的脑区和特定缺陷背后的机制仍知之甚少。研究发现破坏SHANK3基因可导致自闭症和Phelan–McDermid综合症。小鼠的Shank3基因突变可以引起社交活动减少，但是涉及的脑区仍有待发现。发表在今天的Nature Neuroscience的一项新的研究表明Shank3敲除小鼠前扣带回（anterior cingulate cortex，ACC）的结构和功能损伤和其社交行为异常有关。
这项工作由MIT的冯国平教授和来自中国西安空军军医大学的武胜昔教授、王文挺副教授带领的团队合作完成。尽管以往研究发现了若干脑区参与社交行为，比如前额叶皮质以及其投射到的伏隔核、缰核等脑区，但Shank3自闭症小鼠模型的前期研究并没有发现前额叶皮质与社交异常有明确的关系（Zhou Y, et al. Neuron, 2016）。在这项新研究中，作者专注于前扣带回ACC的研究。
“即使在小鼠模型中，社交障碍的神经生物机制也异常复杂，涉及到多个脑区的相互作用”，冯教授解释道，“这项研究为我们揭示Shank3自闭症模型社交障碍的神经环路谜团提供了新的线索。”
ACC在基本的认知过程中起着重要作用，包括成本效益计算、动机和决策。在人类和动物模型的研究中都已发现其在社会功能中具有重要作用。因此，本研究把重点放在这个脑区，发现Shank3敲除小鼠中ACC锥体神经元的突触结构和功能都受到破坏。突触是神经元之间信息交流的特化结构。而SHANK3蛋白则是一个在突触中具有重要作用的蛋白，Shank3的缺失导致了ACC锥体神经元非常显著的突触异常，足以引起突触传递受损以及社交行为相关的神经元活动降低。
在发现ACC锥体神经元参与了社会偏好和社交互动行为之后，研究者们进一步检测了激活这些神经元是否能拯救社交障碍表型。利用光遗传学激活这些 ACC 锥体神经元，或是使用一种激活与表型相关的神经递质受体药物—CX546，都有效改善了Shank3突变小鼠的社交缺陷。
“下一步，我们将探索在正常小鼠和自闭症小鼠模型中ACC下游的哪些脑区参与调控了社交行为”王文挺副教授，也是本文的共同通讯作者，解释道，“这将有助于我们更好地理解正常社交行为和神经发育性疾病内在的神经机制。”
以往临床研究报道，ASD患者中发现有ACC的解剖结构改变和/或功能失调。初步迹象表明， Shank3自闭症小鼠模型的研究结果有可能适用于患者。
冯国平教授是James W. (1963)和Patricia T. Poitras教授，麦戈文研究所的研究员，MIT脑与认知科学系教授。他也是斯坦利精神病学研究中心模型系统和神经生物学方向的主任，麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所成员。本项研究受到了多项中国自然科学基金会（81730035，81771476，81371498，2014RA4029和2011DFA32560），以及美国国立精神卫生研究所（MH097104，P50MH094271）和麻省理工学院麦戈文研究所的James和Patricia Poitras精神疾病研究中心，以及麻省理工学院麦戈文研究所的Hock E. Tan和K. Lisa Yang自闭症研究中心给予冯国平教授的资助。
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Journal
Nature Neuroscience