image: Gametocytes of p. falciparum in human red blood cells. view more
Credit: Eva Hitz/Swiss TPH
Dans la circulation sanguine humaine, les parasites du paludisme se multiplient par voie asexuée, provoquant ainsi une infection chronique et toutes les complications associées à cette maladie dévastatrice. Pendant chaque cycle de multiplication, une faible proportion de parasites se transforme en gamétocytes non réplicatifs. Les gamétocytes sont infectieux pour les moustiques et sont par conséquent responsables de la transmission du paludisme à d'autres humains. La compréhension de la manière dont les parasites du paludisme initient la production de gamétocytes est cruciale pour soutenir le développement d'interventions thérapeutiques susceptibles d'endiguer la transmission du paludisme.
Comment les parasites du paludisme tournent-ils l'interrupteur?
La décision de savoir si un parasite continue à se multiplier ou se transforme en gamétocyte est contrôlée par un interrupteur moléculaire. Une récente 29TUpublication dans CellU29T a démontré que cet interrupteur réagissait à une molécule lipidique présente dans le sang humain: la lysophosphatidylcholine (LPC). En présence de concentrations élevées en LPC, les parasites se multiplient, consommant la LPC pour construire de nouvelles membranes. Lorsque les concentrations en LPC chutent, comme cela est observé lors d'infections aiguës, les parasites se mettent à se transformer en gamétocytes afin de garantir leur transmission au prochain hôte humain.
Des chercheurs de l'Institut Tropical et de Santé Publique Suisse (Swiss TPH) ont aujourd'hui identifié une protéine du parasite (GDV1) qui joue un rôle crucial dans l'activation de l'interrupteur de conversion en gamétocytes. «La GDV1 déclenche initialement un processus qui reprogramme l'expression génétique dans le parasite, de sorte que la transformation en gamétocyte se produit», affirme Till Voss, auteur et référent de l'étude, et responsable de l'unité Malaria Gene Regulation du Swiss TPH.
L'étude montre par ailleurs que la GDV1 est produite uniquement chez les parasites destinés à se transformer en gamétocytes. Chez les parasites qui se multiplient, une molécule inhibitrice empêche l'expression de la GDV1. «Nous avons été étonnés d'observer qu'après l'interruption ciblée de cette molécule inhibitrice à l'aide de la technologie CRISPR-Cas9, tous les parasites exprimaient la protéine GDV1», a déclaré Michael Filarsky, premier auteur de l'étude et scientifique au Swiss TPH. Citons comme autre élément important de cette étude le fait que la production de GDV1 est également inhibée par la LPC. «C'est passionnant. Nous nous trouvons sur la voie moléculaire qui transporte un stimulus environnemental dans le parasite en vue d'activer sa transformation en gamétocytes», conclut le Pr. Voss.
«Des connaissances fondamentales et un nouvel outil pour les futures recherches»
Des médicaments et des vaccins ciblant les gamétocytes sont requis de toute urgence pour répondre à l'objectif déclaré d'éliminer et d'éradiquer le paludisme. «Même si notre étude n'offre pas de solutions immédiates pour de nouvelles thérapies, elle apporte un éclairage nouveau sur le mécanisme responsable de la production de gamétocytes», affirme Till Voss. Si nous pouvons bloquer ce mécanisme ou éliminer totalement les gamétocytes, cela pourrait constituer un grand pas vers le contrôle de la transmission du paludisme.»
Les nouvelles connaissances permettent également aux scientifiques de Swiss TPH de produire de grandes quantités de gamétocytes en laboratoire. «Les recherches sur les gamétocytes furent jusqe là entravées par le fait qu'ils ne se présentent généralement qu'en très petits nombres», a déclaré Michael Filarsky. «Nous sommes désormais capables de concevoir des parasites génétiquement modifiés fournissant d'énormes quantités de gamétocytes. Nous prédisons que ces parasites seront non seulement utiles pour les futures recherches fondamentales, mais aussi pour les recherches appliquées dans ce domaine.»
A propos de la publication
Les résultats de l'étude vont être publiés le 16 mars 2018 dans Science. L'étude a été menée par des chercheurs du département de Medical Parasitology and Infection Biology de Swiss TPH (un institut affilié à l'Université de Bâle), en collaboration avec des équipes de recherche du département Biologie moléculaire de l'Université Radboud aux Pays-Bas et du Biozentrum de l'Université de Bâle, en Suisse.
GDV1 induces sexual commitment of malaria parasites by antagonizing HP1-dependent gene silencing. Michael Filarsky, Sabine A. Fraschka, Igor Niederwieser, Nicolas M. B. Brancucci, Eilidh Carrington, Elvira Carrió, Suzette Moes, Paul Jenoe, Richárd Bártfai, Till S. Voss. Science, 2018 Mar 16. DOI: 10.1126/science.aan6042.
A propos du paludisme et de sa transmission Le paludisme est une maladie infectieuse provoquée par les parasites de l'espèce Plasmodium. Ces parasites se transmettent à l'homme par les piqûres de moustiques Anopheles femelles infectés. Le paludisme est une maladie dévastatrice dans les pays tropicaux et subtropicaux, en particulier en Afrique subsaharienne. Selon l'Organisation mondiale de la Santé (OMS), quelque 210 millions de cas de paludisme clinique et plus de 440 000 décès imputables au paludisme sont survenus au cours de la seule année 2016.
Le stade de développement, appelée gamétocyte, constitue l'un des principaux obstacles aux efforts d'élimination et d'éradication du paludisme. Des centaines de millions de personnes dans des pays où le paludisme est endémique présentent des gamétocytes circulant dans leur sang. Nombre d'entre eux ne développent pas les symptômes du paludisme et ne reçoivent donc pas de traitement médicamenteux. En outre, la plupart des médicaments antipaludiques disponibles ne tuent pas efficacement les gamétocytes.
Centre d'expertise du paludisme
Le Swiss TPH est un institut leader à l'échelle mondiale dans le domaine de la recherche et de la lutte contre le paludisme. Plus de 200 collaborateurs et étudiants y participent activement à l'analyse des différents aspects de cette maladie. Les activités vont des recherches fondamentales en biologie des parasites aux interactions parasite-hôte et à l'immunité de l'hôte, en passant par le développement, la validation et l'application de nouveaux médicaments, vaccins et outils de diagnostic, et enfin les nouvelles stratégies de programmes d'intervention intégrés visant à contrôler et à éradiquer la maladie. Le Swiss TPH héberge également un centre collaborateur de l'OMS sur la modélisation, la surveillance et la formation pour la lutte contre le paludisme et son élimination.
Contact média:
* Pr Dr Till Voss, Responsable de l'unité Malaria Gene Regulation, Swiss TPH: +41 61 284 8161, till.voss@swisstph.ch
* Sabina Beatrice-Matter, Responsable Communications, Swiss TPH: +41 61 284 8364, +41 79 737 9158, sabina.beatrice@swisstph.ch
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