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Credit: Eva-Maria Diehl
La bacteria Vibrio cholerae ha intrigado a los científicos desde su descubrimiento hace más de 150 años. Este patógeno conocido por producir la enfermedad del Cólera, infecta el intestino donde el oxígeno es prácticamente inexistente. En ausencia de oxígeno muchas bacterias consiguen crecer gracias a un proceso metabólico conocido como respiración anaeróbica de nitrato, no así Vibrio cholerae, a pesar de disponer de la misma maquinaria molecular. Los científicos hasta hoy pensaban que dicha falta de crecimiento se debía a que Vibrio cholerae acumulaba nitrito, un conocido compuesto tóxico. Sin embargo, el grupo de investigación de Felipe Cava en el Laboratory of Molecular Infection Medicine Sweden (MIMS) ubicado en la Universidad de Umeå (Suecia), han descubierto un mecanismo que permite al patógeno persistir o crecer en anoxia en dependencia de la acidez del medio. Esta estrategia permite a Vibrio cholerae ganar la carrera a bacterias comensales en la colonización del intestino. El grupo ha publicado sus resultados en la prestigiosa revista Nature Microbiology:
Para sobrevivir y proliferar en ausencia de oxígeno, muchos patógenos intestinales como Vibrio cholerae llevan a cabo un tipo de respiración anaeróbica en la cual usan nitrato en vez de oxígeno para su crecimiento. Las proteínas llamadas nitrato reductasas reducen el nitrato a nitrito un compuesto nocivo que normalmente es detoxificado a continuación. Sin embargo, Vibrio cholerae acumula el nitrito, lo que impide su crecimiento. Durante años, esta observación llevó a los científicos a pensar que la reducción de nitrato en esta bacteria carecía de función fisiológica. Sorprendentemente, investigadores de la Universidad de Umeå (Suecia) en colaboración con científicos de la Universidad de Harvard (USA) han resuelto el misterio al demostrar que la toxicidad del nitrito proporciona una ventaja adaptativa a bacteria causante del Cólera.
Estudios anteriores habían mostrado que Vibrio cholerae crecía menos en presencia de nitrato, lo que sugería que esta ruta era en realidad tóxica para el patógeno. Durante el proceso de infección, Vibrio cholerae induce la ruta metabólica de reducción de nitrato, por tanto, nunca creímos que este proceso pudiera ser negativo para la bacteria, comentó Felipe Cava.
Sin embargo, Emilio Bueno and Felipe Cava decidieron dar un paso más y además de estudiar el crecimiento de Vibrio cholerae en condiciones anóxicas y en presencia de nitrato, también analizaron la supervivencia de las células. Sorprendentemente, los investigadores encontraron un resultado totalmente inesperado que cambió la dirección del proyecto.
Al ver este resultado pensé debía haber sucedido un problema técnico, pero tras repetirlo me convencí que era real. Observamos que aunque V. cholerae crecía menos en presencia de nitrato, ello le permitía sobrevivir mucho mejor que sin nitrato, comentó Bueno, postdoc en el laboratorio de Felipe Cava.
Para entender el fenómeno por el cual V. cholerae moría en la ausencia de nitrato, el equipo analizó una librería de mutantes de esta bacteria y encontró uno que era capaz de sobrevivir en ausencia de nitrato. El mutante en cuestión tenía afectada su capacidad fermentativa, una ruta metabólica que genera energía para crecer en la ausencia de oxígeno pero que a cambio acidifica el medio. Por lo tanto, pensamos que la acidificación era el factor que afectaba la viabilidad de V. cholerae, mientras que la acumulación de nitrito actuaba como un freno metabólico que prevenía la sobre-acidificación del medio y como consecuencia la muerte celular, explica Emilio Bueno.
Además, los autores también han descubierto que cuando el pH del medio es alcalino, V. cholerae es capaz de crecer anaeróbicamente con nitrato, lo que permite al patógeno competir con las bacterias comensales del intestino, un resultado particularmente relevante a la hora de comprender mejor como sucede el proceso infectivo.
Los investigadores encontraron que estas observaciones no eran exclusivas de V. cholerae, y resultados similares se obtuvieron en Salmonella typhimurium, Escherichia coli (EHEC) y Citrobacter rodentium.
Parece que diversos patógenos intestinales comparten el mismo mecanismo de regulación del crecimiento y la capacidad de supervivencia por pH y reducción anoxia de nitrato. Por lo tanto, nuestro trabajo puede servir para inspirar nuevas estrategias que permitan el control de infecciones intestinales. Más aún, el alcance de estos descubrimientos puede ir más allá que el del contexto de una infección. Es importante estudiar si las bacterias reductoras de nitrato pueden beneficiarse de esta regulación metabólica en su hábitat natural o cuando están asociadas con otros huéspedes distintos al ser humano, concluye Felipe Cava.
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Publicación original:
Emilio Bueno, Brandon Sit, Matthew K. Waldor, and Felipe Cava (2018): Anaerobic nitrate reduction divergently governs population expansion of the enteropathogen Vibrio cholerae. Nature Microbiology (1st October 2018) 10.1038/s41564-018-0253-0
Contacto:
Felipe Cava, Lecturer, Associate Professor
Emilio Bueno, postdoctoral fellow
Laboratory for Molecular Infection Medicine Sweden, Department of Molecular Biology, Umeå Centre for Microbial Research, Umeå University, Umeå
Email: felipe.cava@umu.se
Phone: +46 (0) 90 785 6755
http://www.cavalab.site
http://www.mims.umu.se/groups/felipe-cava.html
Collaborators in the study:
Brandon Sit and Prof. Matthew K. Waldor
Department of Microbiology and Immunobiology, Harvard Medical School, Boston, MA, USA
Division of Infectious Diseases, Brigham & Womens Hospital, Boston, MA 02115, USA
and Howard Hughes Medical Institute, Boston, MA USA.
Journal
Nature Microbiology