image: Human antigen CD20 molecules (blue and pink) expressed on the surface of B cells are recognised by type 1 (green), and type 2 (orange) therapeutic antibodies. Only type 1 antibodies can potently recruit complement C1 component (light brown) to elicit complement pathway view more
Credit: © Nicolas Reyes
Depuis la fin des années 1990, limmunothérapie est la première ligne de traitement contre les lymphomes. Cette stratégie est basée sur lutilisation danticorps de synthèse pour enrayer la prolifération des globules blancs cancéreux. Mais plus de 20 ans après leur première utilisation, les mécanismes moléculaires sur lesquels repose ce traitement restent peu connus. Pour la première fois, des scientifiques du CNRS, de lInstitut Pasteur et de lUniversité de Bordeaux ont observé linteraction entre les anticorps thérapeutiques et leur protéine cible. Ces travaux, publiés dans la revue Science le 13 août, décrivent ces mécanismes moléculaires et ouvrent des perspectives dans la conception de nouveaux traitements.
Les lymphomes non hodgkiniens sont parmi les cancers les plus fréquents et touchent près dun million et demi de personnes dans le monde. Ils induisent une prolifération incontrôlée des lymphocytes B, un type de globules blancs, au détriment des cellules saines. Depuis la fin des années 1990, lun des traitements de première ligne est limmunothérapie. Celle-ci utilise des anticorps de synthèse qui ciblent une protéine de la surface des lymphocytes B, la CD20. Les défenses du corps humain identifient alors comme pathogènes ces cellules recouvertes danticorps et les détruisent.
Les anticorps thérapeutiques utilisés actuellement peuvent être classés en deux groupes selon le nombre de molécules de CD20 auxquelles ils peuvent se lier et selon les réactions immunitaires quils déclenchent. Ainsi les anticorps du premier groupe ont la capacité dinteragir avec deux fois plus de molécules de CD20 que les anticorps du second groupe et peuvent activer une cascade de réactions immunitaires appelée « voie du complément ». Or, jusquà présent, les mécanismes moléculaires à lorigine des différences entre les deux groupes étaient inconnus.
Pour la première fois, des chercheurs du CNRS, de lInstitut Pasteur et de lUniversité de Bordeaux (1) ont obtenu par cryo-microscopie électronique, des images de linteraction entre les principaux représentants des deux groupes danticorps et leurs molécules cibles, au niveau de latome. Ils ont montré que pour des raisons de disponibilité spatiale, les protéines CD20 peuvent se lier à deux anticorps du type 1 contre seulement un anticorps du type 2. Les anticorps du type 1, en plus grand nombre sur la surface des lymphocytes B, peuvent former des amas. Les scientifiques ont montré que ces amas déclenchent la voie du complément qui conduit à la destruction des lymphocytes B ciblés. En revanche, les anticorps du type 2 restent clairsemés à la surface des cellules et ninduisent pas cette cascade de réactions. Elles sont tout de même détruites grâce à dautres mécanismes immunitaires indépendants.
Jamais auparavant un des mécanismes daction des anticorps thérapeutiques navait été décrit avec autant de précision. Ces travaux pourraient permettre de concevoir de nouveaux anticorps de synthèse capables de contrôler la réponse immunitaire du patient. De plus, cette description du mécanisme activateur de la voie du complément ouvre de nouvelles pistes de recherche afin de mieux comprendre le fonctionnement des défenses immunitaires.
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Notes :
(1) Ont participé à ces travaux des chercheurs du laboratoire de Microbiologie fondamentale et pathogénicité (CNRS/Université de Bordeaux), du laboratoire "Immunité humorale" (Inserm/Institut Pasteur/Sorbonne Université), de l'unité "Mécanismes des protéines membranaires" (Institut Pasteur) et de lInstitut européen de chimie et biologie (Université de Bordeaux).
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Science